我国的肺癌发病率位居各癌种首位，其中85%的肺癌属于非小细胞肺癌。研究肺癌的免疫机制，尤其是在杀伤肿瘤细胞中起到关键作用的T细胞的功能状态，对于开发新型免疫疗法和改善病人响应治疗具有重要意义。由于肿瘤内细胞种类多、亚型多，且肿瘤间异质性大，只有开展单细胞水平的研究才能真正获得系统详尽的肿瘤免疫图谱，从而助力于肿瘤免疫疗法的发展及有效的靶点和生物标志物的发现。

2017年6月，北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科***合中心张***课题组及其合作者，曾在Cell杂志发表肝癌T细胞图谱研究成果，为肿瘤免疫的图谱绘制及其他肿瘤的类似研究提供基础。

时隔一年，2018年6月26日，张***研究组携手北京大学第三医院胸外科闫天生研究组，在Nature Medicine杂志发表了肺癌T细胞免疫图谱研究成果，文章题为“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”。

在此前研究的基础上，研究团队通过国际***的单细胞转录组测序技术和生物信息学分析方法，在单细胞水平完整绘制了与非小细胞肺癌相关的T淋巴细胞图谱，揭示了肺癌T细胞的亚群分类、组织分布特征、肿瘤内群体异质性及药物靶基因表达情况，鉴定了跨组织分布的 T 细胞类群及亚群间潜在的状态转换关系，为肺癌免疫治疗提供了新的临床标志物。

据悉，该研究是迄今针对肿瘤相关T细胞的***大规模的单细胞组学研究，该项研究完成了来自14例非小细胞癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的12,346个T细胞的单细胞测序工作；共绘制了非小细胞肺癌的16个T细胞功能亚群、各亚群的组织分布特征及亚群间的状态转换关系等免疫特征。同时，基于T细胞的转录组数据及T细胞受体（TCR）序列，该研究鉴定出两群跨组织分布的效应T细胞，且这两群细胞具有潜在的迁移属性。

肿瘤相关T细胞在非小细胞肺癌中的解剖和聚集

肿瘤微环境中的杀伤性CD8 T细胞由于长期接受抗原刺激，会出现被称为“耗竭”（exhaustion）的失能状态。该研究发现，肺癌浸润T细胞主要包括三个亚群，除了耗竭细胞，另外两个T细胞群体展现出较低的耗竭状态，并与耗竭细胞可能存在状态转换关系，因此被定义为“耗竭前”细胞。此外，相对于耗竭细胞，“耗竭前”细胞与肺腺癌病人的预后显著相关，可作为肺腺癌提供了新的临床标志物。

同时，研究人员还绘制了CD4+效应T细胞、CD8+效应T细胞的特征，发现这两群效应T细胞在肺癌患者里有较高的克隆扩增，并且具有较高的细胞迁移通路的活性。从组织分布角度分析发现这两群细胞在外周血、癌旁组织、组织里都有分布。

靶向抑制杀伤性免疫细胞的调节性T细胞也是免疫治疗的一条重要思路。过去的研究通常将肿瘤内部的Treg作为一个整体与癌旁及外周血中Treg进行比较。而该研究发现，根据TNFRSF9的表达可以从肺癌浸润Treg中区分出一群处于激活状态的Treg，该群Treg中抑制功能相关基因的表达水平更高，暗示其为肿瘤中真正发挥抑制功能的Treg细胞。同时，激活态Treg的比例与肺腺癌病人的预后相关，可作为另一可靠的临床标志物。

该研究工作为后续的相关研究工作提供了极有价值的数据资源，也为更深入理解肺癌相关T细胞的免疫特质提供了可靠的基础。可帮助指导肺癌病人的临床分型，也为病人的精准治疗提供了新的思路。

北京大学生命科学学院BIOPIC中心博士研究生郭心怡、张园园，博士后郑春红，前沿交叉研究院博士生郑良涛，北医三院胸外科主治医师宋金涛为该论文并列***作者。北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科***合中心张***，及北医三院胸外科主任闫天生为该论文的共同通讯作者。

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