放疗（X-radiation therapy, XRT)能够改善一些儿童恶性肿瘤如髓母细胞瘤、白血病和生殖细胞肿瘤等的预后，提患儿的生存期；但是，对于长期存活的放疗患者，远期可能会继发其它肿瘤。继发于放疗的放疗相关性胶质瘤是因颅脑或脑脊髓放疗所导致的继发肿瘤，大多级别高、预后差。过去二十年来，虽然我们对大多数自发性胶质瘤的遗传学改变已有所认识，但是，对于放疗相关性胶质瘤的遗传学改变尚不了解。一些基于IDH1/2突变或EGFR扩增的单基因检测或基因表达研究提示放疗相关性胶质瘤不同于自发性胶质瘤。因此，该项研究作者分析了12例放疗相关性胶质瘤的分子表达谱，以期探究其不同于自发性胶质瘤的遗传特征。

该项研究中放疗相关性胶质瘤的入组标准：1、前期自发性肿瘤为经过放疗的非神经胶质瘤肿瘤；2、***放疗与继发放疗相关性胶质瘤的时间间隔大于2年；3、继发的放疗相关性胶质瘤的病灶位于放疗照射区域；4、无肿瘤易感综合征家族史。

该研究患者的临床病理特点。原自发性肿瘤包括髓母细胞瘤（5例）、颅内生殖细胞瘤（2例）、白血病（2例）、霍奇金淋巴瘤（1例）、颅咽管瘤（1例）和松果体细胞瘤（1例）。放疗与继发胶质瘤的时间间隔为4年-41年（中位时间16年）。其中，10例为***别胶质瘤（间变型星形细胞瘤，WHO III级或胶质母细胞瘤，WHO IV级）；第11例原发肿瘤为白血病的患者放疗后先出现多发性脑膜瘤，后发生多形性黄色星形细胞瘤，WHO II级；第12例放疗后肿瘤为节细胞胶质瘤，WHO I级。

作者通过外周血检测了6名患者的胚系突变情况，仅于第8例检出MUTYH杂合性剪切位点突变，该突变与常染色体隐性遗传的家族性胃肠道息肉综合症有关，但只在双等位基因胚系突变时表现出来，而该患者无相关临床表现。

作者采用二代测序的方法检测12例放疗相关性胶质瘤的基因突变、融合、扩增、缺失和染色体拷贝数变异情况。发现10例***别胶质瘤中：7例存在抑癌基因TP53的失活突变；8例的遗传改变涉及细胞周期调控，包括CDKN2A/B纯合性缺失（4例）和CDK4扩增（4例，且其中1例同时伴有CCND3扩增）；8例涉及酪氨酸激酶受体基因的扩增或致病性突变，包括PDGFRA（5例）、MET（2例）或EGFR（1例）扩增；4例涉及Ras–Raf–MAPK信号通路，包括RRAS2扩增（2例，其中1例存在NF1无义突变）和BRAF重排（2例）； 3例涉及 PI3-kinase–Akt–mTOR 信号通路，包括PIK3CA突变、AKT3扩增和TSC2截断移码突变各1例；2例存在与端粒替代延长机制有关的ATRX截断突变。第11例放疗相关性胶质瘤为多形性黄色星形细胞瘤，仅检出KIAA1549-BRAF基因融合；第12例节细胞胶质瘤仅检出SMARCB1纯合性缺失。所有病例并未发现TERT扩增、启动子区热点突变或重排，也未检出IDH1、IDH2、H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C、PPM1D、ACVR1、FGFR1、 FGFR2、 FGFR3、NTRK1、NTRK2、NTRK3和PTEN的致病性突变、缺失、扩增或重排。

第3例患者7岁时罹患第四脑室髓母细胞瘤，组织学为经典型。患者术后行脑脊髓放疗，19岁继发右侧小脑胶质母细胞瘤，组织学可见胶质母细胞瘤常见的血管内皮增生。自发性的髓母细胞瘤检出CTNNB1错义突变、ARID2框移突变、6号染色体单体、17q染色体等臂；放疗相关性胶质母细胞瘤未检出上述改变，但检出TP53、STAG2和GATA2的体细胞突变，PDGFRA、MYCN扩增，BCOR纯合性缺失。

对于10例放疗相关性***别胶质瘤的染色体拷贝数分析发现每个肿瘤都存在明显的非整倍体基因组，涉及一些染色体的部分获得或缺失。作者假设原发肿瘤的放疗引起肿瘤起始细胞特殊的基因组变化，进而克隆性增殖，发生不同于自发性肿瘤的放疗诱导性胶质瘤。为了验证该假设，作者分析了每个放疗相关性***别胶质瘤染色体内拷贝数断点数量，并同步检测了不同自发性胶质瘤的情况（包括IDH野生型胶质母细胞瘤，IDH突变型胶质母细胞瘤，H3 K27M突变型弥漫型中线胶质瘤，IDH/H3 K27M野生型-儿童***别胶质瘤各12例）。作者发现放疗相关性***别胶质瘤的基因组染色体内拷贝数断点显著多于自发性胶质瘤；接下来作者对每基因组染色体内拷贝数断点≥4的染色体数量进行定量分析，发现放疗相关性***别胶质瘤的中位数为5（3-13），显著多于自发性胶质瘤；***后，作者对每基因组总的基因扩增或缺失情况进行了定量分析，结果示放疗相关性***别胶质瘤的中位数为4（1-27）（补充表格8/Tab8），同样明显高于自发性***别胶质瘤。

2例低级别放疗相关性胶质瘤染色体内拷贝数断点或扩增/缺失没有明显增加。第11例多形性黄色星形细胞瘤存在1p, 9和10q缺失；第12例节细胞胶质瘤存在7个染色体内拷贝数断点，其中包括位于22q的SMARCB1缺失。

总之，作者分析了儿童恶性肿瘤放疗所致胶质瘤的遗传学改变，发现放疗相关性胶质瘤不同于原发肿瘤。该发现对长期存活的恶性肿瘤患儿具有重要的诊断与治疗意义。