5-20%的乳腺癌或卵巢癌于基因变异相关，然而，BRCA1和BRCA2仅与25%的乳腺癌遗传风险相关，这就说明还有其他很多易感基因介导了遗传相关性乳腺癌。近期发表在JAMA Oncol杂志的一项大规模研究，采用全外显子测序了11416例乳腺癌或卵巢癌患者和3988例对照者，以探寻与乳腺癌或卵巢癌发病相关的易感基因。

　　明确临床亚型背后的基因学基础对于临床诊断和生物医学研究至关重要。至少3%的肿瘤可归因于癌症易感基因的遗传变异，5-20%的乳腺癌或卵巢癌于基因变异相关。1990s年代，癌症家族研究发现了2个主要的乳腺癌和卵巢癌基因，BRCA1和BRCA2，但仅与25%的遗传风险相关，这就说明还有其他很多易感基因介导了遗传相关性乳腺癌。在过去10年，一些大学了病例对照研究发现了多个乳腺癌和卵巢癌易感基因，尽管NGS使得发现新的遗传易感基因成为可讷讷个，目前仅11个已知的乳腺癌和卵巢癌易感基因，包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDH1、CHEK2、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、TP53。此外，BARD1、CDKN2A、NF1、MRE11A、RAD50和NBN与乳腺癌相关，但目前缺乏大规模的***别证据。近期一项纳入65057例乳腺癌的多基因panel检测确认了BARD1在乳腺癌易感性上的作用，但未证实CDKN2A、NF1、MRE11A、RAD50或NBN的作用。此外，尽管错配修复基因MLK1、MSH2、MSH6和PMS2已经是广泛人口的卵巢癌易感基因，但关于这些基因变异对乳腺癌和卵巢癌风险对研究仍然知之甚少。

　　鉴于目前临床实践中已经广泛采用多基因panel检测，其中包含了多个中等风险基因，对这些目前尚未完全定论的基因进行进一步的研究，评估其致癌风险非常有必要。目前进行乳腺癌或卵巢癌遗传风险评估的患者中，仅10-24%的患者可以发现其携带明确的致病性变异。为了进一步探寻目前尚未纳入多基因panel检测的其他癌症基因是否增加乳腺癌风险以及风险增加的程度，研究者采用全外显子测序检测了11416例乳腺癌或卵巢癌患者和3988例对照。

　　方法

　　研究按入了2014至2015年，全美1200家医院或门诊进行遗传检测的初治乳腺癌或卵巢癌患者11416例，对照组为3988例进行非肿瘤相关遗传咨询的3988例患者，其中445例患者为囊胞性纤维症，1766例为遗传性心血管疾病，1777例为合并癫痫，先天畸形，孤独症或精神疾病儿童的健康父母。收集患者的人口学、临床病史、家族史等信息。

　　结果

　　患者的临床特征

　　9639例乳腺癌患者的临床特征总结见表1，3936例（41.1%）为年轻乳腺癌（年龄<=45岁），123例（1.3%）为男性，其中男性患者诊断年龄晚于女性患者（平均年龄61.8 vs 48.6岁）。此外，1321例（13.7%）患者为双侧或多发乳腺癌，641例患者同时合并其他部位的原发肿瘤。2015例卵巢癌患者中，445例（21.7%）诊断年龄为45岁或以下。大多数乳腺癌患者（70.8%）为浸润性导管癌。4447例有详细病理信息的乳腺癌患者，2476例（55.7%）为HR阳性；278例（6.3%）为HER2阳性，HR阴性；539例（12.1%）为三阳性；1154例（26.0%）为三阴性。

　　此外，8152例乳腺癌（84.6%）和1670例卵巢癌（81.4%）患者有癌症家族史。2060例乳腺癌或卵巢癌（18.0%）患者在全外显子测序前进行过BRCA1/2突变检测，其中2038例（98.7%）患者为阴性结果。因此，本研究中富集了非BRCA1/2突变携带者。3988例对照者检测的年龄小于乳腺癌或卵巢癌患者，平均年龄分别为39.7 vs 50.9岁。

　　乳腺癌易感基因

　　研究者发现了4个基因显著增加乳腺癌发病风险，见表2，包括1个新发型的与乳腺癌和Lynch综合征易感性相关的基因MSH6。这一研究发现与gnomAD数据库中的结果相似，这4个基因在这一数据库中也与乳腺癌发病风险相关。与既往的研究结果相似，PALB2与更高的乳腺癌发病风险相关，ATM和CHEK2与2-3倍的乳腺癌发病风险相关。CHEK2始祖突变c.1100delC在突变携带者中富集，与乳腺癌发病风险显著相关，OR 4.00；95% CI, 2.04-8.73; uncorrected P = 2.66 X 10?6，FDR-corrected P = 0.003；若不存在这一基因变异，CHEK2和乳腺癌发病风险的相关性显著下降，无统计学意义。尽管TP53与Li-Fraumeni综合征相关，本研究结果发现TP53仅增加中等至高的乳腺癌发病风险，有边缘统计学意义。MMR基因MSH6与中等乳腺癌发病风险相关。MSH6突变c.2945delC，在MSH6突变携带者中富集，是导致乳腺癌发病风险增加的主要因素，c.2945delC变体特异性OR 2.73，P=0.009；其他变体联合的OR 2.21，P=0.18。

　　演技组同时发现了与特定乳腺癌病理类型相关基因。PALB2突变增加5倍的浸润性导管癌，HR+乳腺癌，三阳性乳腺癌，TNBC和男性乳腺癌发病风险。ATM和CHEK2基因与中等风险的IDC，ILC和HR+乳腺癌发病相关。CHEK2与中等风险的三阳性乳腺癌相关。MSH6与ILC的发病相关性强于IDC。此外，ATM、CHEK2、MSH6和PALB2与早发性乳腺癌相关。

　　卵巢癌易感基因

　　4个基因显著增加卵巢癌发病风险。本研究进一步确认了RAD51C和TP53与卵巢癌发病的相关性。MSH6（OR 4.16）和ATM（OR 2.85）与中等风险的卵巢癌发病相关。然而，BRIP1、RAD51D、CDKN2A、MRN复杂基因MRE11A、RAD50和NBN均不增加卵巢癌发病风险。

　　结论和讨论

　　本研究在大样本量的患者中进行全外显子测序，发现了乳腺癌和卵巢癌发病风险相关的基因。除了确认一些已知的与乳腺癌和卵巢癌发病相关的易感性基因外，是发现了MSH6和ATM分别可能介导中等风险的乳腺癌或卵巢癌发病。