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在肺癌领域，几项里程碑研究已经证明了PD-1/PD-L1抗体单药治疗对患者生存期的显著改善。然而，尽管PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等生物标记物有助于提高患者对免疫治疗的反应，但总体而言，目前只有约20%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者能够从PD-1/PD-L1抗体单药治疗中获益。
将免疫治疗效果进一步扩大到更多患者群体，是一个重要的挑战。（相关阅读：JAMA展望：癌症免疫疗法迈入2.0时代，哪些突破值得期待？）近期，上海市肺科医院周彩存教授团队带来一项突破发现，研究表明，通过调节肿瘤微环境，低剂量阿帕替尼有助于增强抗PD-1 / PD-L1药物对肺癌的疗效。
图片来源：Cancer Immunology Research官网截图
越来越多证据表明，缺乏淋巴细胞浸润（“冷”肿瘤）、PD-L1表达水平较低、免疫抑制成分增加以及肿瘤微环境中血管生成异常等因素，会导致免疫疗法效果欠佳。将调节肿瘤微环境免疫抑制的药物与PD-1 / PD-L1抗体联用，或可改善NSCLC患者对免疫治疗的耐药情况。在NSCLC中，抗血管生成药物是一种可靶向肿瘤微环境的治疗手段，已有研究表明这类药物可以增强化疗或靶向药在NSCLC患者中的疗效。不过，对于免疫疗法，研究提示肿瘤微环境中血管生成或许与疗效存在双向关联。
因此，研究团队首先在同源肺癌小鼠模型中分析了不同剂量的抗血管生成药物——阿帕替尼对肿瘤微环境的影响。他们发现，低剂量阿帕替尼可以显著缓解组织缺氧，并增加CD8+ T细胞浸润，重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，使之更有利于免疫疗法，减缓了肿瘤生长。
当研究人员将阿帕替尼的剂量逐渐调高时，他们发现，虽然在高剂量和中等剂量下，阿帕替尼对肿瘤生长的抑制更明显，但CD8+ T细胞浸润等却减少了，也就是说，肿瘤微环境更不利于免疫疗法，而且组织缺氧也更严重。
▲低剂量阿帕替尼可改善肿瘤微环境以利于免疫治疗的示意图（图片来源：Cancer Immunology Research）
以上观察结果随后在细胞株和小鼠模型中得到了进一步验证。使用低剂量阿帕替尼与PD-L1联合治疗，能够显著延缓肿瘤生长，减少转移灶数量，并且在小鼠模型中延长了存活期。
更令人兴奋的是，1B期临床试验中，在一组预处理的晚期NSCLC患者中，低剂量阿帕替尼与PD-L1抗体联合治疗后显示出明显的抗癌活性。在9名患者中，6名为PD-L1阴性，1名为阳性，另外2名患者缺乏可检测的标本。在至少约27周的随访期间，在5名患者中观察到了部分缓解，另外3名患者的疾病进展稳定，相当于总体缓解率达55.6%，疾病控制率达到88.9%，大部分不良事件为轻度、可耐受。
▲图A：5名患者获得缓解的放射学证据，红色箭头表示随着治疗开展，病变组织减少。图B：9名患者的个体临床结果。（图片来源：Cancer Immunology Research）
基于这项研究，研究团队正在开展阿帕替尼联合PD-1单抗药物SHR-1210的2期临床研究。期待更多证据对这一治疗策略的进一步验证，让更多肺癌患者有机会从免疫治疗中获益。
