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近日,***新的《自然》子刊《Nature Cell Biology》上,就在线发表了一篇相关的研究。来自威斯康辛大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)的一支研究团队发现了p53的一个全新调控因子。其官方报道指出,“这为开发靶向药物打开了大门”。
在这项研究中,科学家们发现当细胞由于DNA损伤或是其他原因处于应激状态下时,一种叫做PIPKI-α的酶会与p53相结合,并生产一类名为PtdIns(4,5)P2的脂质分子。这类脂质分子同样会与p53结合,并促进后者与一些热休克蛋白结合,让p53蛋白变得稳定。
这个发现有啥意义呢?原来,突变的p53蛋白不仅会导致癌症,稳定性还会得到增强,让人难以清除。然而这些蛋白为什么稳定性会增强,背后的生物学机制却一直没有得到阐明。如今,这项研究给了我们一个解释。
“热休克蛋白非常擅长让蛋白稳定下来,”本研究的作者之一,同时也是研究热休克蛋白的专家Vincent L. Cryns教授说道:“在我们的研究中,热休克蛋白与突变p53的结合会促进它们的致癌能力。”
换句话说,如果我们能打乱这条通路,阻碍p53与这些蛋白和脂质分子的结合,也许就能让突变的p53蛋白变得不稳定,将癌症消弭于无形。“如果你能消灭突变的p53,就有希望消灭p53驱动的癌症。”本研究的通讯作者Richard A. Anderson教授补充道。
而这一点,也在本研究中得到了证实!
在一项实验里,研究人员们敲除了PIPKI-α,并发现p53的水平有所下降。当细胞内重新表达PIPKI-α后,p53的水平又有所回升。这表明在应激环境下,PIPKI-α足以调控p53。
此外利用基因编辑技术,研究人员们对p53蛋白进行修饰,让它们无法与PtdIns(4,5)P2脂质分子结合。处理之下,尽管TP53的mRNA水平没有变化,p53蛋白的水平却出现了明显下降,这表明无法结合这种脂质分子的p53蛋白变得不再稳定。
这些积极成果也让研究人员们进一步向未来进发。目前,他们正在寻找能够抑制PIPKI-α的分子,它有望成为带有p53突变的癌症的治疗方案。
“尽管p53是癌症中***常突变的基因之一,我们仍然没有一款能够特异靶向p53的药物,” Cryns教授说道:“我们发现的新型分子复合体指出了多条靶向降解p53的道路,这包括了阻止一种激酶和其他分子与p53结合。”