2009 年 1 月，Illumina 的科学家正准备开始他们的***个任务，对整个人类基因组进行测序 。Illumina 当时的***执行官 Jay Flatley 把自己的几管唾液和血液送到公司新开的实验室，尽管这样做可能会导致风险更加升高，但他仍然义无反顾。

　　这个项目在内部的代号被称为“Jaynome”，它需要由 Flatley 的医生开出处方，以备一旦科学家发现了与医疗相关的信息。实验室花了几个星期的时间和几万美元来检测 / 演算基因组序列。“我们感受到压力，但是在那时我们做了很多新的尝试，”Illumina 当时新来的生物信息学家 Brad Sickler 回忆道。Jay 是世界上前十个进行这样深度测序的人之一。

　　Jaynome 实验的结果提示了将基因测序引入临床实践的可能性，以及一些面临的挑战。Flatley 得知，他患有一种名为恶性高热（malignant hyperthermia）的疾病，在全身麻醉时可能导致猝死。“如果你了解这一点，它就是 100% 可预防的，”Flatley 后来告诉我。“但只有很少人知道。”他还得知，能够活着度过童年简直是奇迹。就当时而言，筛选 350-400 万的巨大变异库并不是一件简单的事，还没有足够多的数据可与之比较。

　　总之，Jaynome 这个项目让 Flatley 希望通过更便宜更易用的工具让大众了解他们的遗传信息。而他的公司在这方面发挥了举足轻重的作用。

　　如果您曾经使用过 23andMe、Ancestry.com 或其他任何遗传学检测服务，那么您的基因很有可能是在这个市值 250 亿美元的生物技术巨头所制造的仪器上测序的。如今，作为美国 DNA 测序领域公认的***，Illumina 已经超越了其竞争对手，将测序硬件出售给世界各地的医学研究人员。

　　它还是一个关键角色，推动基因测序的成本从 2001 年的 1 亿美元降至今天的 1 千美元。正如 《Nature》杂志曾经报道的 ，“这不仅仅是超过了摩尔定律 - 它使得当初这个一度很强大的有关“脱离控制的进展”的预言变得平淡无奇。”在过去，测序需要几周的时间，而现在只要几天就能完成 - 利用 Illumina HiSeq X Ten 测序仪中的一台，16 个人的基因组测序只需要三天。这台仪器每年能够测序 18000 个人类基因组。

　　这项技术正迅速从实验室转移到医院、诊所，随着消费者基因组学的到来，它甚至有可能出现在家庭。成立于 1998 年的 Illumina，正在寻找新的途径，通过新的应用来切入不断增长的临床和消费者市场，并成为在整个 DNA 生态系统的各个领域都很重要的公司。

　　与其他任何一家大公司一样，Illumina 的挑战在于继续创新，同时保持对其核心业务的控制。这家公司***近借鉴 Alphabet 的经验，宣布了一系列“登月”级的企业 Helix 和 Grail，这些公司将创建 DNA 信息学的 App Store 模型，将早期癌症筛查检测带入每位医生的办公室。而经验丰富的 Apple 高管 Phil Schiller 在今年夏天加入 Illumina 董事会，为这家生物技术公司注入了消费者营销知识。

　　Schiller 很久以前曾是麻省总医院的系统分析师，后来他接管了 Apple 的 App Store。他表示：“我们已经看到了计算机技术的这个周期。曾经是大型机，后来是办公设备，如今则包括每台手机、电视、汽车和音乐播放器。它们都属于计算机。我认为整个基因测序将有可能经历一场类似的演变，它将从仅在***的实验室中扩展到自然的商业环境，到医疗机构和医院，***终成为我们生活中都会使用的技术。”

　　另一个重大改变是， Flatley 在这个夏天卸任了自己出任 17 年的职位。他的继任者是 MIT 毕业的计算机科学家 Francis deSouza，他曾在 Symantec 工作，加入 Illumina 是为了扩大公司在全球范围的影响力，为公司出售的仪器及其他服务开发软件产品。deSouza 也在推行一些文化上的改变，包括为员工提供福利，如 16 个小时的带薪志愿服务时间和免费获得未确诊疾病的筛查检测。

　　不过批评者认为，对于 Illumina 来说，要界定出如何扩展到这些市场，而不侵犯其客户的领地，这将是一个挑战。许多创业公司已经进入临床市场，其应用覆盖方方面面，包括“液体活检”检测，晚期癌症监控。根据商业咨询公司 Research and Markets 的研究，到 2020 年后者的市场规模估计有 10 亿美元。此外，它的应用还包括唐氏综合征等遗传病的无创产前筛查， 到 2022 年这个市场的规模将达到 24 亿美元 。目前临床和消费领域的大多数公司都依赖 Illumina 的仪器进行基本分析。

　　Illumina 的联合创始人和前***运营官 John Stuelpnagel 表示：“我认为企业家、投资者和公司有时会对 Illumina 感到不安，担心 Illumina 是否会选择与他们竞争。”如果 Illumina 能够挺过这一时期，许多人预测它将在未来五年挖掘到一座潜在的金矿。

　　“不到 3% 的人知道他们的基因组数据，”UBS 的生物技术分析师 Jonathan Groberg 补充道。“ 这个机会就像 20 世纪 70 年代的互联网。”

　　DNA 硬件

　　Illumina 的***亚哥总部与硅谷的科技园有些相似。走廊上非常明亮，即使是雾天也不例外，空间宽敞可以供员工们工作、喝咖啡和自助用餐，不过食物并不是免费的，这在一定程度上证明了资源被有效利用。高层管理人员与其他人一起在隔间工作，没有专门的办公室。在 deSouza 担任 CEO 的***周，他将行政楼层的隔间面积进一步缩小，以便更容易协作。高层人员也减少了日历上安排的时间，让任何人都能提出问题或建议。

　　Illumina 不管是现在还是以前的员工都称赞他们的前任 CEO Flatley，他们认为他保持了公司的“创新文化”，特别是公司增长到 5000 名员工，年收入超过 20 亿美元。不过在 2003 年，也就是公司刚刚成立五年，它几乎没有获得利润，还面临一些资金充足的大公司的激烈竞争。

　　在 Flatley 做出购买 Solexa 的战略决策后，这一切开始改变。Solexa 是一家英国生物技术创业公司，提出了一种“边合成边 测序 ”的新颖方法。从 2007 年开始，Illumina 的研究人员改进了核心技术，同时公司建立了一个全球分销网络。高管团队修改了一些流程，以便在多个地方快速开发新产品。

　　“当我们的人才、流程和产品开发战略结合在一起时，我们形成了这种令人难以置信的创新能力，”

　　Stuelpnagel 回忆道。“这是一种创新的文化，在部分程度上被其他试图超越我们的健康偏执所推动。”五年内，许多当时的竞争对手离开或被收购，比如罗氏（ 它一度曾是一个潜在的买家 ）和 Complete Genomics。

　　到了 2009 年，Flatley 提出了一个想法，在现场设立一个联邦认证的实验室来测试新的硬件，展示新一代测序可以实现什么，甚至偶尔协助解决医学病例，从而获得优势。

　　为了向其他人开放全基因组测序，Flatley 发起了一项名为 Understand Your Genome Project（UYG）的消费者基因组推广行动，它提供比 23andMe 或 Ancestry 更深度的测序，（在这种情况下，需要医生处方）。参与者花费不到 3000 美元，可了解他们是否耐受某种药物，如华法林，或是否带有基因突变，表明他们有可能患上乳腺癌或卵巢癌。Illumina 参与 UYG 的全职遗传咨询师 Erica Ramos 表示，他们发现大约 2% 的人带有重要变异。“我们想要做的是在实践中提高对基因组学的认识，”她说。

　　开展 DNA 测序的内部实验室里放满了嗡嗡作响、大小不一的计算机。HiSeq X Ten 大小就像办公室的复印机，每套仪器的售价超过 1,000 万美元。目前全球有 35 家客户拥有这些仪器，包括悉尼的 Garvan 医学研究所和马萨诸塞州的 Broad 研究院。他们有时被称为“X Ten 俱乐部”。

　　一些低端仪器适合更有针对性的应用，它们像台式计算机那么大，主要销售给分子生物学家、病理学家和肿瘤学研究人员，价格在 5 万美元左右。

　　凭借出售给学术界、制药公司、生物技术公司等机构的仪器，Illumina 已经占据了测序市场的 70% 以上。在担任 CEO 期间，Flatley 在严格管理产品上建立了良好的声誉，***后***是在 2014 Illumina 宣布成为实现 1000 美元的基因组测序的***人。

　　“现在，Illumina 在基因组学领域就像一个巨无霸，”23andMe 的研究主任 Joyce Tung 在被问及 Illumina 的影响时这样回答。

　　“我还未遇到过 Illumina 以外的其他（测序）仪器，”由风投公司 Andreessen Horowitz 注资的基因组学创业公司 Freenome 的联合创始人兼 CEOGabriel Otte 补充说，“我的博士学位是基因组学。”

　　一些生物技术专家怀疑，在未来几年，随着价格进入稳定阶段，并有可能进一步下降， 核心技术***终将被商品化 。不过 Flatley 认为这为***早。“很长时间以后才会发生。”

　　如今，Illumina 正面临来自赛默飞世尔科技的强有力竞争，这家位于马萨诸塞州的公司销售生物技术方面的一切产品，包括从反兴奋剂分析到转基因作物生产。Illumina 不久以后将面临 欧洲供应商 QIAGEN 的竞争，因为它正进入这个临床市场。在更多细分领域还有一些新兴的竞争对手，例如“长读取”测序技术的制造商，这些技术适用于查看一些导致癌症等疾病的染色体结构问题，以及检测一些短读取方法可能错过的遗传性疾病。

　　一个潜在的竞争对手是英国的创业公司 Oxford Nanopore，它生产小型的便携式测序仪，据说能够提供实时报告，并在现场使用， 包括国际空间站 。Oxford Nanopore 的技术是当核苷酸穿过微孔时，通过测量电流的改变而读取长链的 DNA。批评家们认为这项技术缺乏准确性，但它 在疾病快速诊断 如寨卡病毒诊断等应用中展示出希望。

　　与我对话的十几名专家认为，Illumina 不大可能在不久后被 Oxford Nanopore 或其他任何创业公司所淘汰。部分原因在于 Illumina 在研发上投入巨大，而一些生物技术创业公司如 10x Genomics 正在建立应用，以便增强 Illumina 测序仪所能收集的信息。另一个原因是，与之前的许多竞争对手一样，Illumina 表示它很乐意通过诉讼来保持竞争力。

　　Illumina 2009 年向 Oxford Nanopore 投资了超过 1800 万美元，2010 年又投资了一定金额 ，但在今年早些时候，它向 Oxford Nanopore 提出诉讼，声称这家英国公司的技术包含了从其***中窃取的信息。Oxford Nanopore 作出回应，并给美国国际贸易委员会写了一封信，声称这项诉讼类似于“***智能手机的交易，因为市场上有大型机和台式机。”这家公司还告诉委员会，Flatley 之前曾作为顾问，参与其董事会。 一些外部观察家猜测 ，真正的斗争是 Oxford Nanopore 的技术是否有一天会取代 Illumina，在测序市场提供硬件和服务。这场诉讼在 8 月和解。

　　其他人认为，这种诉讼在生命科学领域是常有的事。例如，当 Illumina 还是弱者的时候， 它也曾被许多大型对手起诉 。大型的生物技术公司面临股东的压力，希望扩大业务，并避免创业公司的竞争。

　　以它现有的地位，Illumina 对几乎每一家基因组学公司来说亦敌亦友。即使在我采访的人中，也有一些人担心 Illumina 会侵犯其领地，但不愿意公开谈论这些。

　　“当 Illumina 进入临床市场，它正在开启一些艰难的对话，”Groberg 说。

　　Illumina 的准则之一是它不会与客户竞争，这是我在报道这个故事时反复听到的。不过，当谈及其在生殖健康领域的新商业冒险话题时，这个概念似乎被打破了。

　　2013 年，Illumina 以 3.5 亿美元收购了 Verinata Health 公司。这引起了业界的强烈反应， 一位高管认为此举是“令人费解的”，因为在 无创产前检测 （NIPT）领域，Verinata 是 Illumina 多个客户的直接竞争对手。无创产前检测是一种通过分析在母亲血液中循环的胎儿 DNA 的技术，可了解胎儿的染色体疾病。这个市场的规模预计达到 10 亿美元，每年出售近 100 万份检测。

　　我询问了 Illumina ***商务官 Christian Henry，收购 Verinata 的意图是否是成为其他 NIPT 供应商的主要竞争对手，其中一些供应商如 Natera 可是 Illumina ***大的客户。“我们在多大程度上与客户竞争，这是一个基本问题，”他谨慎地回答。

　　Henry 强调，公司正在尝试“拿捏尺度”，避免直接销售给医生。相反，Illumina 选择出售给那些希望使用设备的实验室或其他 NIPT 公司。不过，考虑到这个领域已经如此拥挤，并 充满诉讼 ，也就不难看出为什么其他 NIPT 公司会感到威胁。“Illumina 认为，它希望向所有实验室普及推广‘提供这些 NIPT 检测’的能力，但你可以跟随任何人，”Groberg 补充道。

　　让测序贯穿一生

　　“如今，在遗传病和罕见病领域，基因组学被承认是重要的、有价值的且值得为之买单的，”斯坦福大学医学和遗传学副教授 Euan Ashley 说，他也是一名罕见病专家。“我想你会发现无论在 Illumina 之内或者之外，都很少看到有关这个的争论，说明大家的立场是一致的。”

　　Illumina 通过向研究人员出售 测序 工具，有时也包括研究和治疗疾病的医生，正对这些领域产生某种影响。不过鲜为人知的是，Illumina 的科学家确实参与过特殊情况下引人注目的罕见病病例，其特征是个孩子，有着一系列虚弱的症状，而通过常规方法又无法诊断。

　　在公司的餐厅喝咖啡时，Illumina 的科学研究***主管 Ryan Taft 分享了一位患者的故事，他曾经患有一种神秘的***神经系统疾病。这个年幼的澳大利亚男孩名叫 Massimo，他失去了吃东西和爬行的能力。在猜测这种疾病可能是遗传病之后，他的父亲打电话给 Illumina。

　　于是，Massimo 成为世界上第 45 个用 Illumina 的仪器测序其基因组的人，接着是他的父母。理由很简单：他的父母是健康的，而 Massimo 不是，这意味着 DNA 中的一些突变也许能解释这个问题。正如 Taft 所解释的，他不得不对这个家庭的基因组测序 30 到 40 次，以确保没有错误。每个基因组大约有 1200 亿个碱基。

　　人们的希望是，DNA 测序也许能够通过从庞大数量的潜在元凶中找到那个真正的变异（或者多个变异），从而提供一条潜在的线索。“这就像是大海捞针，”Ashley 说。

　　Taft 也是一名计算机科学家，他利用现有的开源框架开发出一些算法。这些是 Illumina 为医生打造的“从样本到答案”的信息学工具。他在 Massimo 的基因组中发现了一个突变，他认为有可能解释这些症状。为了检验这个推理，Taft 开始寻找与 Massimo 类似的孩子，并对他们进行测序。通过调查 MRI 生物样本库，Taft 和 Massimo 的家庭发现美国和欧洲还有 9 个症状类似的孩子。他们***终诊断出一种称为 HBSL 的新疾病。

　　Taft 如今领导公司的内部工作，以支持临床试验，并与罕见病研究人员在某些特殊病例中进行合作。“这只是一些小小的努力，但我们希望参与并试图解决这些病例，”他说。

　　因为有了基因组学，Ashley 及其他罕见病专家预计：具有遗传基础 (信息) 的疾病库将大大扩展。“根据其特定突变，不同的疾病将得到不同的治疗；药物将有更大的作用，而试验也将更成功，”Ashley 说，他是一项已获得美国国立卫生研究院 720 万美元资助的项目 “尚未确诊疾病网络（Undiagnosed Diseases Network）” 的主要负责人。

　　困难的部分在于理解测序仪产生的所有数据，并从噪音中提取出在临床上有用的信息。

　　对 Illumina 而言，从硬件技术跳到软件和服务并非易事。正如 Serge Saxonov 所解释的，“每家公司根据其当初是怎样成立的，都有不同 DNA。”他是 10x Genomics 的 CEO 和 23andMe 的联合创始人。软件需要不同的技能和新的思维方式。

　　然而，无论是你的笔记本电脑还是 Illumina 的测序仪，计算硬件只有在与相应的软件和工具打包出售时，才变得更有价值。Illumina 需要提升其产品，才能进入更大的临床和家庭市场，而公司的新任 CEO 正面临着压力。

　　近期在犹他州帕克市召开的 UBS 峰会上 ，deSouza 阐述了他将软件融入测序服务的计划，而不是单独出售。在午餐时，deSouza 分享了他被聘用的部分原因在于他在开发安全的软件产品上有专长。

　　目前正在开发的一个项目被称为 BaseSpace，这个基于云端的产品提供软件工具，用于解析由该公司仪器所产生的 DNA 数据。

　　Illumina 还向一家名为 Helix 的衍生公司投资了 1 亿美元，这家公司由原来 MapMyFitness 的合作创始人 Robin Thurston 领导。Helix 背后的理念是与知名品牌合作，借助 Apple App Store 的模型，将基因组学融入一些有针对性的个性化应用程序。客户也许能够通过营养公司开发的应用程序，看看他们代谢咖啡因的速度有多快。Helix 将对客户的基因组数据进行测序并集中存储，但营养公司将报告返回给用户。

　　“这些品牌将从营销的角度来挑起重任，”Flatley 解释说。基于这个原因，Helix 的团队预计测序的人数将大幅增加。Thurston 预测，在未来 20 年将有 90% 的人测序。

　　另一个重要的区别是基因组数据不会立即返回给客户；相反，当 Helix 的品牌合作伙伴开发出新的应用程序后，针对特定问题将会给客户提供相应的答案。

　　这种模型依赖于 Helix 建立了大量的合作伙伴，因此客户希望反复地了解他们的基因组。Helix 在***次会补贴整个外显子组测序的成本，期望客户在一生中反复了解它。与 23andMe 等消费者基因组学应用程序的另一个区别是，Helix 提供外显子组测序，这比传统的“基因分型”方法提供更多信息，价格也更贵。

　　“这将是消费市场上***个广泛提供的深度测序，”Thurston 说。

　　在被问及 23andMe 在现阶段是否将 Helix 看作竞争对手时，23andMe 的一位发言人称：“我们认为 Helix 的想法很新奇，也有意了解这些公司如何使用他们的平台。这也证实了我们对消费者遗传学市场的信心，我们可是开创了十年。”

　　Helix 预计将在今年晚些时候与***客户一起推出产品，包括梅奥诊所、LabCorp 和杜克大学。

　　“我确信，这就是未来”

　　2015 年，***宣布了一项资助达 2.15 亿美元的“精准医学计划”，主要针对癌症。

　　基本前提是每种肿瘤都包含一系列不同的突变，根据存在哪些突变可以设计新的疗法，这样每位患者都能收到医生的个性化治疗计划。Maurie Markman 是一名医生，卵巢癌研究人员，同时也是美国癌症治疗中心的医学和科学总裁。他说：“癌症世界已经从根本上改变了。我在这个领域干了 30 多年，而且我是一个非常保守的人，但我确信，这就是未来。”

　　Illumina 看来也同意他的说法：它的另一个注资 1 亿美元的衍生公司正在开发***款经 FDA 批准的癌症筛查检测。Grail 是一个独立的公司，将主动检测患者的***早期癌症迹象，以便帮助他们在疾病恶化前进行治疗。它的想法是找到血液循环中的濒死肿瘤细胞并从中获取患者遗传片段的高分辩率解读快照。这种检测现在已有并用于 监控已知癌症患者的病情 ，但还不能在更早期进行诊断。

　　这个前提帮助 Illumina 聘请到 Google 的 Jeff Huber 来担任 Grail 的 CEO。Huber 的妻子在去年 11 月因结肠直肠癌去世。“这简直是判了死刑，”他说。

　　在转任 Illumina 执行主席期间，Flatley 也在帮助监管 Grail，他相信这家新公司能够克服种种技术挑战。一方面，检测必须是高度准确的，否则医生可能会误导患者。Flatley 称，Illumina 是***一家能以所需广度和深度进行 测序 的公司。“开拓市场是一个登月计划，但技术不是，”他说。

　　据 Flatley 介绍，到 2017 年，Grail 计划启动“有史以来***大的临床试验”，筛查产品将在 2019 年被批准投入市场，价格低于 1,000 美元。Bill Gates 和 Jeff Bezos 的 Bezos Expeditions 都投资了这家创业公司，而它的潜在市场价值估计为 200 亿至 400 亿美元。

　　如果 Grail 和 Helix 能够成功，更多的人将在有生之年获悉自己的 DNA。Illumina 总体规划的***后一步在内部被称为“无处不在的基因组学”，这就没什么可奇怪的了。其愿景是：一个人的测序之旅在出生前就开始并将持续伴随一生--这将成为常识。

　　“我认为许多人，包括我自己，都想象过未来，到那时，基因组学将触及健康系统中的每一个人，”斯坦福大学的遗传学家 Ashley 如是说。

　　许多基因组学公司都是基于这个愿景成立的，特别是用技术来开发更有针对性的疗法，从而更好地治疗***严重的患者。许多研究人员认为，当患者理解（并且采取措施来主动降低）特定的疾病风险，或者在癌症扩散之前进行筛查，预防性医疗将会变得更加常规。

　　随之而来的是编写 DNA，而不仅仅是阅读它。CRISPR-Cas9 等基因编辑工具正在让基因转移变得更便宜、更快速，这对改变环境和治疗疾病有着未知的不可估量的后果。Stuelpnagel 认为，在未来十年，Illumina 对健康和农业的影响将比其他任何公司都大。“DNA 是生命的基础，Illumina 让我们能够了解它，再加上 DNA 编写技术，我们能够操控它。”

　　随着技术的进步，生物***学家、消费者和政策制定者将承担着巨大的责任，他们将要确定如何、以及在哪里划线。

　　当基因组学成为主流，Illumina 知道它必须成为一种声音。今年，它聘请了一个政府事务团队，并与政策制定者举办初步会议来讨论“精准医学计划”和科学研究的资助。Flatley 也加强了他在华盛顿的影响力，特别是当公司在受监管的临床市场寻找机会时。向广大听众解释腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶，而不激起 FDA 的不满，也是相当不易的。

　　“我经常开玩笑说，我们需要在超级碗（美国橄榄球两大联盟***总决赛，全美收视率***高的节目之一）上做广告，”Illumina 的 Henry 说，“从概念上讲，我们知道我们需要将消息传递出去。”