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生物昼夜节律是众多生物节律的一种，也就是我们通常说的“生物钟”。昼夜节律（circadian rhythm）是一种以昼夜24小时为周期的生物钟，是动植物中普遍存在的基本的生命现象，揭示生物钟的分子构成和运行机理对我们了解生命、生命的演化和生命的活动具有重大的理论意义，同时也对治疗由于生物节律失常造成的人类疾病有着重要的应用价值。
细胞作为构成生物体的基本单位，每一个都拥有自己的生物钟。但是，对于肿瘤细胞而言，其昼夜节律却有所改变。近日，《Nature Cell Biology》期刊在线发表了一篇文章，***次揭示癌细胞改变昼夜节律、促进扩增的机制。
通常，细胞会依据自然的“昼夜交替”周期调节蛋白的表达，从而建立自己的生物钟，并以此控制新陈代谢。但是，已有研究表明，肿瘤细胞内的昼夜节律不同于正常细胞。
考虑到蛋白质表达与细胞昼夜节律密切相关，来自于南卡罗莱纳医科大学Hollings癌症中心的J. Alan Diehl团队提出新的假设：错误折叠的蛋白质可能会改变癌细胞的昼夜节律。
何为“未折叠蛋白反应”？
内质网是负责蛋白质折叠的重要场所，一旦负担过重，会出现蛋白质不折叠或者错误折叠的情况。对于这一异常，细胞会激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）以此减缓新蛋白的合成，提高内质网折叠蛋白的能力，加快错误折叠或未折叠蛋白的降解。这一应激信号通路，有利于细胞维持稳态、阻止凋亡。
癌细胞很擅长利用UPR反应，以此提高自己的扩增能力。但是癌细胞如何运用UPR机制影响昼夜节律？这一点并不清晰。
UPR会改变癌细胞的生物钟
为了验证推测，研究团队利用化学物质激活癌细胞的UPR机制。结果发现，一旦被激活，UPR会改变一关键蛋白Bmal1的表达量。
Bmal1是一种转录因子，会伴随昼夜交替上调或下调表达量，从而调控昼夜节律下游基因的有序表达。具体而言，在黑暗中，Bmal1表达量会达到***高峰。但是，一旦UPR机制被激活，Bmal1会一直保持低水平，从而导致昼夜节律相关基因表达改变。
研究人员发现，UPR反应就像一个“中间联络人”，在自然的昼夜周期和细胞生物钟之间行使职责。一旦UPR被激活，昼夜节律蛋白Bmal1水平会持续下降，从而改变细胞生物钟。
研究团队发现，乳腺癌、胃癌、肺癌患者的Bmal1蛋白水平越高，存活时间越长。而且，对于MYC基因驱动的癌症，UPR机制会导致Bmal1蛋白下降，促进肿瘤生长。这类癌细胞会失去正常的昼夜节律。相反，一旦Bmal1蛋白高表达，它会取代UPR机制，允许昼夜节律相关基因正常表达，从而遏制肿瘤生长。
本次研究的意义在于，当我们在治疗癌症的时候，如果能在特定时间服靶向药物，更有利更有利提高靶向效果，降低对正常细胞的影响。
