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新研究:细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制衰老,延长寿命

作者: 发布时间:2019-06-24 浏览次数:119
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近日,华盛顿大学医学院的研究人员发表在《Cell Metabolism》上的研究发现,一种在小鼠和人类动物血液中循环的酶,当老年小鼠被给予该酶时,可以抑制老化的不利影响,甚至延长寿命。

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DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.015

领导该研究的华盛顿大学发育生物学教授、医学博士今井信一郎(Shin-ichiro Imai)和他的研究团队发现,eNAMPT的水平通常会随着年龄的增长而下降。当老年小鼠被给予从年轻小鼠身上获得的NAMPT补充剂后,其比同龄老鼠更年轻、更健康、更活跃。

不仅如此,这些实验小鼠还表现出寿命延长、睡眠质量提升、测试中的更持久的耐力和记忆测试中更敏锐的认知。

Imai说:“我们发现了一条通往健康衰老的全新途径。”

研究小组对小鼠进行了基因改造,使小鼠在衰老的同时,脂肪组织中仍能产生高水平的、年轻时的NAMPT,并以注射生理盐水的小鼠为对照。初步测试证实,这些脂肪组织特异性敲入NAMPT(ANKI)动物在不同组织(包括下丘脑,海马,胰腺和视网膜)中保持年轻的eNAMPT循环水平和高NAD +水平。

与正常老年小鼠相比,实验小鼠表现出增强的运动轮运动活动,以及更好的睡眠质量。

eNAMPT补充剂显著延长了老年小鼠的寿命。所有接受生理盐水作为对照的小鼠在第881天死亡,大约2.4年;注射eNAMPT的小鼠中,有一只在文章发表时还活着,寿命超过1,029天,大约2.8年。

并且在小鼠中,血液eNAMPT的水平与测量后动物寿命密切相关。eNAMPT级别越高,剩余寿命越长。

雌性ANKI小鼠比雄性小鼠表现出更长的中位寿命和延迟衰老。ANKI雌性小鼠在2岁左右的年龄相关的死亡率方面表现出明显的延迟。

这些结果表明,保持年轻水平的eNAMPT对于延缓衰老和延长健康寿命至关重要,尽管存在显著的性别差异而且需要进一步调查以阐明这些性别特异性偏好的分子机制。

进一步的研究表明,由脂肪组织产生的eNAMPT被包裹在血液中携带的细胞外囊泡(EV)中,其被细胞吸收以增强NMN / NAD +的产生。这种包膜似乎是关键的,因为未包膜的NAMPT蛋白未被细胞内化。

“值得注意的是,”作者说,给正常小鼠注射从年轻小鼠中分离出来的包膜eNAMPT,可以延缓衰老。与对照组相比,接受注射的老年动物更年轻、更活跃。研究人员说:“与同龄对照组小鼠相比,注射EV的老年小鼠总体上保持了更健康的外貌和更高的活力。”

“我们对接受年轻小鼠eNAMPT的老年鼠和对照的老鼠之间的巨大差异感到惊讶,”Imai说。“这些老鼠没有特殊的遗传修饰,当补充eNAMPT时,它们的跑轮行为、睡眠模式和外表——例如,更厚、更闪亮的皮毛——与年轻的老鼠相似。”

新的衰老生物标志物

随着年龄的增长,人体组织中辅酶NAD +水平的下降与衰老过程直接相关。在哺乳动物中,eNAMPT是NAD +产生中的限速步骤,并且酶活产物为NAD +中间体烟酰胺单核苷酸(NMN)。Imai实验室和其他人正致力于开发NMN和另一种NAD +中间体——烟酰胺核苷(NR)作为抗衰老策略。

作者写道:“事实上,许多研究已经证明了NMN和NR在各种小鼠模型中具有减轻与年龄相关的功能衰退和治疗年龄相关疾病的功效。”

“我们认为身体有如此多的冗余系统来维持适当的NAD水平,因为它非常重要,”Imai说。“我们的工作和前人研究表明,它决定了我们的寿命以及随着年龄的增长我们的健康状况。我们知道NAD随着年龄的增长不可避免地下降,无论是在蠕虫,果蝇,老鼠还是人中,所以许多研究人员致力于维持NAD水平作为抗衰老的干预措施。

研究人员之前的研究表明,删除小鼠脂肪组织中的NAMPT会影响eNAMPT水平,并与远端组织中NAD +水平降低有关,并影响大脑中的下丘脑。下丘脑使用eNAMPT制造NAD +,eNAMPT从脂肪组织释放并通过血液输送到大脑。

Imai说:“我们可以根据小鼠体内eNAMPT水平准确的预测它们的寿命。但我们还不知道这种关联是否存在于人群中,不过可以通过进一步研究,看eNAMPT水平是否可以用作衰老的潜在生物标志物。”

eNAMPT同样存在于人体的细胞外囊泡中。研究人员指出,未来的研究应该集中在低水平的酶是否与老年人的疾病相关、包膜eNAMPT补充剂是否也能阻止衰老。


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