胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤，其5年生存率<1%，被称为“癌中***”。手术后应用放化疗等辅助治疗虽能一定程度提高生存率，收效却难尽如人意。更有甚者，癌症治疗的新宠——免疫疗法对胰腺癌也基本无计可施。胰腺癌究竟凭什么成为“癌王”的？其治疗之路是否当真再无光明？近日，华盛顿大学圣路易斯医学院和芝加哥拉什大学的研究人员分析了胰腺癌的肿瘤微环境，发现了一种可以干扰骨髓源性细胞的迁移，进而显著抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）、促进T细胞免疫反应的化合物——ADH-503！将其加入胰腺癌的免疫治疗方案，就有望使治疗柳暗花明！

MDSCs——胰腺癌免疫抑制的“元凶”之一

大量证据表明胰腺癌高致死性的一个重要因素是在免疫抑制性微环境、T细胞浸润低和基因突变负荷低等因素驱动下获得的肿瘤免疫特权，其中，免疫抑制性微环境与其他因素的形成息息相关，相辅相成，这也让以激活T细胞功能为主的免疫治疗有力无处使。这种特殊的肿瘤微环境是怎么形成的呢？

研究在胰腺癌中发现了与肿瘤免疫反应密切相关、广泛存在于肿瘤中的细胞——MDSCs。MDSCs包含多种具有不同分化潜能的髓样祖细胞，持续的炎性状态可导致这些未成熟的髓样细胞不断释放入血液中而发挥免疫抑制作用。研究显示，在胰腺癌小鼠中，MDSCs能够迁移至肿瘤部位并抑制抗肿瘤T细胞的功能，进而介导免疫逃逸，并在肿瘤来源细胞因子刺激下进行增殖，促进肿瘤生长。研究人员指出MDSCs的聚集能够促进肿瘤的发生和疾病进程，MDSCs的高表达与癌症患者的总体生存率降低密切相关。

换言之，MDSCs正是免疫抑制性微环境形成、T细胞浸润低的关键缘由，也是胰腺癌免疫抑制的“元凶”之一。打蛇打七寸，想要打破胰腺癌治疗的僵局，自然要先解决MDSCs。

ADH-503——遏制MDSCs，胰腺癌免疫治疗的新希望

肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。直白地说，免疫治疗就是激活并促进T细胞杀死肿瘤细胞。但是，这一招对胰腺癌基本无效，因为MDSCs会让已激活的T细胞再次偃旗息鼓。怎么办呢？研究人员表示，让MDSCs到不了胰腺癌肿瘤组织或许是个好办法。

研究人员发现了一种名为ADH-503的化合物，其具有干扰骨髓源性细胞迁移的作用。将该化合物给予患有胰腺癌的小鼠后，他们发现肿瘤内和肿瘤附近的MDSCs数量下降，而且还保留了可以促进免疫反应的骨髓源性细胞！同时肿瘤杀伤性T细胞的浓度上升，肿瘤生长显著变缓，存活期也明显延长！

进一步的小鼠胰腺癌免疫治疗实验结果显示，单纯PD-1抑制剂治疗的小鼠基本没有效果，小鼠在六周内死亡，当免疫治疗与ADH-503联合应用时，肿瘤缩小，小鼠存活时间明显延长！而且部分小鼠的所有肿瘤在治疗一个月内消失，在治疗停止后依旧存活了四个月！这就意味着ADH-503是打破胰腺癌免疫治疗无效困局的契机！

这项研究为对抗“癌王”提供了一个崭新的方向，极大地鼓舞了人们对抗胰腺癌的信心。但是目前仍需要更多的实验来证明ADH-503对人类患者的有效性与安全性。我们相信假以时日，定会有好消息传来。

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参考文献：

Roheena Z. Panni,et al.Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunotherapies.Science Translational Medicine  03 Jul 2019.