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图片来自Yueyao Zhu and Wei Guo。
黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度***高的瘤种，容易出现远处转移。早期诊断和治疗因而显得尤为重要。
近些年来，黑色素瘤发病率有所上升。可能与日光照射、家族病史有关。多数恶性黑素瘤起源于正常皮肤的黑素细胞，约40%-50%发生于色素痣。当身体的色素痣大小改变，颜色改变，特别是色素沉着区向周围正常皮肤扩散，就是危险信号。该肿瘤扩散迅速，可在诊断数月后死亡。早期非常表浅的病损治愈效果比较好。所以治愈率取决于早期诊断，早期治疗。
近日，来自美国达纳-法伯癌症研究所的两个研究小组通过对黑色素瘤细胞的研究，独立地发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。
这项研究鉴定出黑色素瘤细胞的免疫治疗抵抗机制。它是由达纳-法伯癌症研究所的Kai Wucherpfennig博士和Shirley Liu博士领导的。
这个研究小组都发现了对免疫检查点抑制剂的抵抗作用受到一组调节着DNA在细胞中如何包装的蛋白发生的变化的严格控制。这组被称作染色质重塑复合物的蛋白是SWI/SNF；它的组分是不同的基因编码着的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开紧密缠绕的DN***段，这就使得它的蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因表达。
在这项研究中，由Wucherpfennig领导的一个研究小组利用基因编辑技术CRISPR/Cas9筛选黑色素瘤细胞基因组中发生的让肿瘤抵抗免疫T细胞杀伤作用的变化。T细胞在免疫系统对感染和癌细胞产生的反应中发挥着重要的作用。
通过这种筛选，这些研究人员发现了大约100个基因似乎控制着黑色素瘤细胞对T细胞杀伤作用的抵抗性。让这些基因失活使得这些癌细胞对T细胞的杀伤变得敏感。通过缩小筛选范围，他们鉴定出SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型参与抵抗免疫T细胞的杀伤作用。
当PBRM1基因在实验中被敲除时，这些黑色素瘤细胞对T细胞产生的干扰素-γ变得更加敏感，并且作为应答，产生招募更多的抵抗肿瘤的T细胞进入肿瘤中的信号分子。据这些研究人员所称，PBAF复合物中的另外两个基因ARID2和BRD7也在一些癌症中发生突变，而且这些癌症，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也对免疫检查点抑制剂作出更好的反应。
这些基因的蛋白产物因为让这些突变失活让肿瘤细胞对T细胞介导的攻击变得敏感可以成为免疫治疗的靶标，而发现改变这些靶分子的方法将会把免疫治疗的益处扩大到更大的患者人群，甚至对与免疫疗法产生抵抗力的癌症患者同样有效。
