基因表达的异常变化是导致超负荷心力衰竭，从而导致适应不良的心脏肥大，心室重构和收缩功能障碍的基础。此前研究表明，G蛋白Gq产生的细胞内信号会触发适应不良和心力衰竭，其中部分是通过激活G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）引起的。肥大性刺激诱导心肌细胞核中GRK5的积累，并通过多种转录因子（包括NFAT）调节病理性基因的表达。 此外，研究表明GRK5的向细胞核转运的能力由与钙调蛋白（CaM）结合的氨基末端（NT）结构域介导产生。

在***近一项研究中，来自Temple大学转化医学中心的Walter J. Koch教授等人试图通过在心肌细胞中表达编码包含CaM结合域的GRK5 NT（GRK5nt）的肽段，来预防GRK5介导的压力超负荷适应不良和心力衰竭症状。结果表明，在培养的心肌细胞中，GRK5nt的表达消除了Gq偶联的受体介导的肥大，以及病理基因表达的减弱和NFAT和NF-κB的转录活性降低。研究表明，GRK5nt结合并阻止CaM与内源性GRK5缔合，从而防止了压力超负荷后GRK5在细胞核中的积累。通过构建心脏特异性表达GRKnt的转基因小鼠（TgGRK5nt小鼠），作者发现这类小鼠表现出心肌肥大症状（包括心室功能障碍，肺充血和慢性横向主动脉缩窄后的心脏纤维化）的减轻。上述结果表明可以将GRK5nt作为防止心力衰竭的GRK5信号传导抑制剂。

首先，作者构建了心肌细胞特异性GRKnt转基因小鼠——TgGRK5nt，该小鼠的心肌细胞中特异性表达GRK5的2-188N末端结构域。之后，作者给转基因小鼠以及对照小鼠进行了横向主动脉缩窄手术（TAC）处理，用于模拟心脏适应不良与心力衰竭症状。结果表明，相比对照小鼠，转基因小鼠表现出明显减轻的肌肥大与适应不良等症状。心脏收缩压，左心室压力过载，以及左心室壁增厚等症状也得到明显减轻。

（TgGRK5nt转基因小鼠接受TAC处理后表现出较轻的心力衰竭等相关症状）

进一步，作者希望了解上述表型在组织学水平的反映。为此，作者对心肌组织进行固定切片，并且进行了小麦胚芽凝集素染色处理。结果显示：野生型小鼠在接受TAC手术后，会出现心肌细胞横切面增加的现象，而这一现象在转基因小鼠中则得到明显缓解。此外，相比野生型小鼠心肌纤维化的程度，转基因小鼠的上述症状也得到明显减轻。总之，以上结果表明GRK5nt在心肌细胞中的表达会减轻TAC手术后小鼠心脏纤维化以及心肌肥大等症状的严重程度。

（TgGRK5nt转基因小鼠接受TAC处理后表现出较轻的心肌肥大与纤维化）

之后，作者通过体外实验验证GRK5nt对心肌肥大以及相关基因的调节作用。为此，作者在体外培养的心肌细胞中表达了flag-GRK5nt蛋白。结果显示，过表达的GRK5nt在心肌细胞内的分布十分广泛，而且该蛋白的过表达能够抑制由⍺-adrenergic介导的心肌肥大现象（由苯肾上腺素诱导48小时产生），同时能够抑制心肌肥大相关基因ANP的表达水平。

（体外实验表明GRK5nt能够抑制心肌细胞肥大相关基因的表达以及表型的产生）

为了探究GRK5nt调节心肌细胞相关表型的分子机制，作者进行了深入的生化分析。结果表明，GRK5nt能够与Ca2+-CaM结合， 从而抑制NFAT信号转导以及GRK5在细胞核内的聚集，该过程***终抑制了心肌细胞肥大基因的表达以及细胞相关表型的形成。