《自然》杂志在线发表了颜宁教授团队的一篇***新论文，揭示了强效止痛药齐考诺肽（ziconotide）与人类N型电压门控钙离子通道Cav2.2相结合时的结构。这一发现有助于更深地理解该药物的作用机理，并给未来的止痛药开发带来了洞见。

▲颜宁教授为本研究通讯作者，高帅与姚霞博士为本文共同一作

Cav2.2通道存在于人类的***和外周神经系统中，是参与疼痛信号传导的关键成员。在自然界中，不少毒素能够对这一通道进行强效的抑制，齐考诺肽就是其中之一。这种来源于海蜗牛的毒素已得到美国FDA的批准，用于缓解严重的疼痛。然而这种具有止痛能力的毒素也会引起不良反应，从而***了它的应用。

为了更好地理解齐考诺肽的作用机理，它与Cav2.2通道结合时的结构就成了破局的关键。在这项研究中，科学家们使用冷冻电镜技术，获得了Cav2.2通道与齐考诺肽结合前后的结构，用于比对分析。

先前人们早已发现齐考诺肽能选择性地抑制Cav2.2，本研究中获得的结构则进一步确认了这一点——齐考诺肽能通过Cav2.2上一些带电荷的极性残基，稳稳“卡”在钙离子的入口处。它并没有完全封堵钙离子的进出通道，而是通过中和通道外部的电负性（electronegativity），为钙离子进入通道设置结构上的障碍。

▲Cav2.2的结构是我们理解其功能的基础

进一步研究发现促进齐考诺肽结合的8个残基中，有4个在其它电压门控钙离子通道中并不保守存在。这也能解释为何齐考诺肽对Cav2.2具有高度特异性。

此外，研究人员们还发现Cav2.2的α2δ-1亚基与胞外环状结构（ECL）在与齐考诺肽结合时，会共同朝上发生倾斜，为其让路。

以上发现均聚焦于Cav2.2的胞外结构。而在Cav2.2的其它结构上，研究人员们也发现了一些不寻常之处。比如其跨膜片段S6II显得特别长，在细胞质一侧形成了一段长螺旋。在S6II长螺旋之后，又是两个额外的螺旋结构，将结构伸回细胞膜的方向。在Cav1和Cav3通道中，都未曾观察到类似的结构。因此研究人员们推测，这一专属于Cav2.2的结构可能与其某种功能有关，如促进关闭整个通道。

▲VSD II的构象与其它三个VSD都不同

本论文的作者们也发现与之前的Cav1.1和Cav3.1通道类似，Cav2.2的四个电压感知结构域（VSD）具有不同数目的带电残基。然而与其它两个通道不同的是，Cav2.2中的VSD呈现了不同的构象——VSD I、VSD III与VSD IV都呈现“升起”的构象，而VSD II则发生了结构域的旋转和结构域内的重排，表现出“下降”的构象。这一结果引起了研究人员们的额外注意，因为在不引入突变的情况下，还从未观察到VSD呈现“下降”构象。

后续分析发现这一构象的形成离不开几个极性残基与VSD II的跨膜片段S6II之间的结合。此外一种叫做PIP2的分子与VSD II结合后，也能进一步稳定它的构象。至于这一构象存在的意义，还有待于未来的更多探索。

总结来看，本研究提供了人类Cav2.2与齐考诺肽结合前后的高清冷冻电镜结构，揭示了齐考诺肽抑制Cav2.2的机理，并展现了属于Cav2.2的数个独特结构。结合过去对其它Cav家族成员的研究，这些发现有望带来关于此类“止痛通道”的更多洞见，为将来开发创新药物铺平道路。

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