多款疫苗都针对新冠病毒的同一个靶点，一旦病毒产生突变，就会影响疫苗的效力；另一方面，疫苗的关键在于群体接种率，而要让全球都接种上疫苗，也依旧遥遥无期。

今日，《科学》杂志报道了一款创新新冠疗法的进展。由于其针对的是冠状病毒感染与复制的保守靶点，有望将突变带来的影响降至***低。而在小鼠模型中，它能将肺部和鼻部的病毒滴度减少200多倍！仅需6日，它就能减少99%的新冠病毒载量。

这是怎样的一种神奇药物呢？还要从它的研发过程讲起。

剑指关键蛋白

先前的研究发现，新冠病毒在进入宿主的细胞后，其病毒基因组会生产大约30种不同的蛋白，其中16种蛋白以“多聚蛋白”的形式存在，必须被“切断”后才能继续发挥效果，让病毒继续感染细胞。这一过程需要两种蛋白酶的参与，它们分别叫做3CLpro和PLpro。

可以想象，负责“切断”工作的酶，就是新冠病毒的感染关键。如果能抑制这一过程，就能有效抑制新冠病毒的复制流程。

更重要的是，这两个蛋白酶的功能对于病毒的生命周期“不可或缺”，因此它们不大可能像刺突蛋白那样，在疫苗带来的免疫压力下产生突变，进一步减少了其耐药的可能。综合这些考虑，它们也成了受人看好的潜在新药靶点。

为了节省药物开发的时间，本研究团队在《科学》论文中提到，他们使用了“老药新用”的策略——科学家们首先在1900种已在临床使用的药物里进行筛选，寻找能抑制普通冠状病毒感染的药物。

▲多种老药展现出了抑制新冠病毒的能力

108种药物从中脱颖而出，并被进一步用于检测其对新冠病毒的抑制能力。***终，他们筛选出了20种也能抑制新冠病毒复制的药物，且药物浓度越高，抑制性越强。

随后，研究人员们开始评估这20种药物是否会抑制3CLpro这一关键靶点。只有8种分子展现出了这一特性，其中抑制能力***强的是一种叫做masitinib的分子。更可喜的是，它能无视新冠变种病毒在S蛋白上出现的突变——无论是野生型的新冠病毒，还是Alpha、Beta、Gamma变种病毒，它都展现出了很强的抑制能力。

▲只有8种分子能抑制关键靶点3CLpro，其中masitinib的抑制能力***强

Masitinib究竟是何方神圣呢？从已知信息看，它是一种可以口服的c-kit抑制剂，已获批治疗狗的肥大细胞瘤，也正在2期和3期临床试验中评估治疗多种人类疾病的潜力。

独特作用机制

这种治疗其它疾病的药物，真的可以抑制新冠病毒的复制吗？为了从机理上获取洞见，研究人员们进一步获得了masitinib与3CLpro相结合时的X射线晶体结构。结构分析表明masitinib能以非共价的形式结合在3CLpro的两个结构域之间，阻挡其关键的催化残基与活性位点。

▲从结构上看，masitinib能挡住3CLpro的关键催化残基和活性位点

考虑到masitinib的作用机制，研究人员们判断它应当是一种竞争性的抑制剂。为了测试这一点，本研究也进一步评估了3CLpro的催化活性随着底物/抑制剂浓度变化所产生的变化。如所预料一般，masitinib表现出了经典的竞争性抑制特性，且抑制常数Ki仅为2.6 μM。即在如此低的浓度下，就能占据酶的一半活性位点。

上边我们也提到，新冠病毒感染细胞，需要3CLpro和PLpro两种酶的参加。本研究也评估了masitinib对PLpro的抑制性，并发现该分子对其并无影响，表明masitinib的作用机制具有特异性。但对于多种具有3CLpro的病毒，masitinib均能抑制其复制，也证明了它能针对广谱的病毒类型。

***后，研究人员们决定在动物模型中实际评估masitinib的抗新冠效果。他们使用了20只表达人类ACE2受体的小鼠，让它们通过鼻腔感染新冠病毒。之后，这些小鼠被分为两组，一组接受masitinib的治疗（25 mg/kg，每天两次），另一组接受PBS作为对照。

▲动物实验结果表明masitinib能降低病毒滴度，改善肺部病理

在治疗的第六天，研究人员们开始分析治疗效果，并发现masitinib显著降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度，且改善了肺部的病理情况。小鼠的生存率、体重减轻程度、以及临床评分等也均有改善。

综合来看，研究人员们指出masitinib能在治疗的第六天将病毒载量减少99%以上！

论文的***后，研究人员们总结指出masitinib展现了良好的病毒抑制效果，且能减少肺部炎症，增强肺部功能。未来，我们应当评估这一疗法在新冠患者中的效果。而从作用机制上看，masitinib的***佳治疗窗口是在感染的早期，因为它有望显著抑制病毒的复制，***时间控制病情。口服给药的特性，也让它更容易得到应用。

“让全球都接种疫苗需要很长的时间，而能产生免疫逃逸的变种病毒也存在让病毒失效的可能，”本研究的负责人之一，芝加哥大学的Nir Drayman博士说道，“为此，针对新冠病毒，以及未来可能出现的新病毒的创新抗病毒需求是持续存在的。看到masitinib在这两方面展露的特性令人振奋。它能针对我们测试的所有新冠变种，包括具有高度传染性的Alpha、Beta、Gamma变种，也展现了广谱的抗病毒活性，有潜力治疗多种其它的病毒性疾病。”

“我们的数据表明在感染早期使用masitinib能取得***好的效果，这是抗病毒药物***能起效的时间段，”本研究的另一名负责人Savas Tay教授说道，“因为masitinib能简单口服给药，早期治疗是个可行的策略。未来我们需要在临床试验中更仔细地研究它的潜在益处。”