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新一期《科学》杂志的封面文章中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队创新性地利用一次mRNA注射，在患心衰的小鼠体内实现CAR-T治疗，成功修复了小鼠心脏的功能。
“纤维化可以导致多种严重的症状，包括心衰、肝脏疾病与肾衰竭，而这项技术有望成为一种可拓展、可负担的手段来应对这些疾病，”领导这项研究的Jonathan A. Epstein博士介绍道，“这项研究***引人注目的突破在于，我们能针对特定的临床用途直接在体内编码T细胞，而无需将这些细胞从患者体内取出。”
传统的CAR-T疗法首先需要获取患者的T细胞，在实验室中通过基因编辑，加上嵌合抗原受体（CAR），使这些T细胞能识别来自特定细胞类型的标志物。随后，研究人员可以通过细胞培养技术让这些特异性的T细胞在体外增殖，并将它们重新输回患者体内，从而实现靶向攻击特定细胞的目的。
CAR-T疗法目前主要的应用场景是治疗癌症，但它在其他疾病中也开始展现出显著的治疗效果。2019年，Epstein博士与合作者就发现CAR-T可用于攻击过度活跃的心肌成纤维细胞，重建心衰小鼠的心脏功能。
然而，这个策略在应用于心衰或其他纤维化疾病的人类患者时，却遇到了问题。纤维化细胞在人体发挥了重要作用，尤其是能够促进伤口愈合。但通过重编程的CAR-T细胞可以在体内存活数个月甚至数年，在此期间它们会持续攻击成纤维细胞，导致伤口愈合能力被削弱。
因此，研究团队需要开发一种更加可控、效果持续时间更短的技术。为此，宾夕法尼亚大学团队设计出了一套全新的方案。他们设计的mRNA能对一种T细胞受体进行重编码，使其靶向活跃的成纤维细胞。
▲在生物体内编码T细胞，用于攻击成纤维细胞的示意图
研究团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒中，通过类似于mRNA疫苗的方式注射至小鼠体内后，被封装的mRNA分子被T细胞捕获，使得T细胞获得特异性靶向攻击心肌成纤维细胞的能力。由于mRNA并未整合到T细胞的DNA上，因此具有攻击性的T细胞只会存在几天。随后，T细胞恢复正常，不再保留对成纤维细胞的攻击性。
在小鼠实验中，研究团队发现，尽管攻击性的持续时间短暂，但注射mRNA成功重编码了一群心衰小鼠的T细胞，导致心脏纤维化明显减少，心脏的大小与功能也修复至接近正常的状态。接受治疗一周之后，这些小鼠体内也没有发现抗纤维化的T细胞活动的证据。
▲CAR-T细胞开始攻击成纤维细胞
“标准化的CAR-T疗法需要在患者体外修饰T细胞，这个过程较为昂贵，并且难以拓展至更多普通的疾病，”论文共同作者Drew Weissman教授表示，“在体内打造功能性的T细胞，极大地延伸了平台的应用前景。”
对于这项突破，同期的一篇观点文章评价道：“这项工作令人激动，它使得个体化免疫疗法向着易获取、廉价的方向，迈出了重要一步。”
