许多慢性肝脏疾病均可引起肝脏纤维化。肝脏纤维化是由于肝脏对慢性损伤进行病理性修复，而导致肝脏内结缔组织（包括胶原、糖蛋白和蛋白多糖等）发生弥漫性的过度沉积与异常增生。就好比皮肤受伤会结痂来自我修复，肝纤维化也是一种“疤痕”。如果肝脏长期发生损伤，肝脏发生纤维化的程度就会越来越深，肝细胞运作受到阻碍，正常的代谢功能难以发挥，到演变为肝硬化时则事态无法逆转且将危及生命。

双能肝祖细胞可以分化为胆管细胞或肝细胞，支持肝脏再生。胆道损伤将触发胆管细胞增殖以弥补胆管损失。密歇根大学安娜堡分校分子与综合生理学教授Liangyou Rui博士解释说：“在肝脏疾病条件下，胆管细胞会受到损伤，肝脏必须不断地再生新的胆管细胞。这些细胞有时会出现故障，导致炎症和纤维化。”过量的胆管细胞扩张即导管反应（ductular reaction），会促进肝病恶化。

那么，有没有办法能够扭转这一进程， 遏制肝纤维化的加深，缓解肝病患者的病情？2022年8月30日，Liangyou Rui博士团队在Nature Communications上发表题为“Biliary NIK promotes ductular reaction and liver injury and fibrosis in mice”的文章[2]。研究确定了一种名为NIK的分子在故障胆管细胞中高度激活，能够被病毒、药物或其他损害劫持，导致导管反应。使用阻断NIK作用的抑制剂治疗小鼠，则能改善它们的肝病状况。

过去的研究证明，肝脏中的NF-κB诱导激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK）会在肥胖和慢性肝病情况下上调，其异常激活还将加剧肝毒素诱导的肝功能衰竭。本项研究则探索了胆道NIK在被胆管结扎术（Bile duct ligation，BDL）、胆管细胞毒物3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁（3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine，DDC）或α-萘基-异硫氰酸酯（α-naphtyl-isothiocyanate，ANIT）诱发导管反应、肝脏炎症和纤维化的小鼠身上所起到的作用。

研究表明：

1 胆道NIK上调可作为胆道损伤的标志

对野生型（NIK+/+）小鼠和全局NIK敲除（NIK-/-）小鼠进行DDC喂食，并使用抗NIK抗体和胆管细胞标志物keratin-19（K19）对肝脏切片进行免疫染色，结果发现在NIK+/+小鼠中很容易检测到表达NIK的细胞。在患有原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、乙型肝炎、丙型肝炎和酒精性肝硬化的人体样本中，检测出了更多表达NIK的细胞、胆管细胞、和表达NIK的胆管细胞。ANIT喂养的小鼠显示了类似的结果。不论病因如何，在患有慢性肝病的小鼠和人类中，胆道NIK水平上调。胆道NIK上调可作为胆道损伤的标志。

2 NIK的胆管细胞特异性敲除可抑制胆管细胞毒物诱导的导管反应

他莫昔芬（tamoxifen）处理的NIK的胆管细胞特异性敲除（NIKΔK19）实验组小鼠和用橄榄油处理的对照组（NIKf/f）小鼠相比，DDC喂养使得两组小鼠体重均有所降低，但对照组小鼠的降低程度更甚。解剖肝内胆管的结果发现，两组小鼠的总胆管重量都增加了，但对照组小鼠显著更高。肝脏切片染色的结果同样验证了预期，实验组小鼠的胆管细胞数量急剧减少，且检测不到表达NIK的胆管细胞。ANIT的喂养和DDC喂养类似，对照组小鼠的一些导管反应指标相对实验组升高，表明NIK是导管反应不可或缺的内在诱导剂，NIK的缺失将对胆管细胞毒物诱导的导管反应起到抑制作用。

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