当人体的免疫系统逐步走向崩溃时，也就到了艾滋病患者的发病期，这时，人体除了遭受HIV病毒的大肆攻击，还要面对其他趁虚而入的病毒细菌，患者的生命也通常在这一时期走到终点。

更糟糕的是，在科学家分离出HIV病毒的近四十年里，仍然没有一款有效的艾滋病疫苗诞生。这是因为HIV属于逆转录RNA病毒，本身就有很高的基因突变率，其次，在宿主细胞内进行复制时首先需要把RNA逆转录成DNA，而逆转录过程出错率很高，这使得HIV病毒的外壳（膜蛋白）也很容易发生变异，甚至同一个患者身上早期和晚期的病毒都有所不同，因疫苗产生的抗体也就随之失效了。再者，HIV病毒外层的特异性刺突膜蛋白的糖基化程度很高，这就相当于给HIV的抗原又套上了一层“糖盾”，能够逃脱人体免疫细胞的识别和攻击。此外，HIV病毒可以潜伏在细胞内，并通过细胞之间的接触“足不出户”就完成感染，这使得抗体根本没有用武之地。缺少合适的动物模型也是疫苗难以研发的原因之一。

为此，科学家希望能够找到一款疫苗，能在人体内诱导bnAbs的生成。目前这一领域主要存在三种诱导bnAbs的策略，包括：（1）B细胞谱系疫苗设计，即从天然HIV感染者体内分离出bnAbs，然后使用计算衍生的克隆谱系作为模板设计HIV疫苗免疫原；（2）种系靶向疫苗设计，首先刺激bnAbs前体B细胞，然后用一系列合理设计的增强免疫原，引导B细胞从原始的幼稚B细胞（或种系）状态成熟，从而诱导bnAbs生成；（3）以表位为中心的疫苗设计，即利用基因工程手段，在体外合成HIV病毒的表位（epitope，能够决定抗原特异性的化学基团，又称抗原决定簇），直接作为疫苗使用。

不论哪种策略，诱导bnAbs的关键都在于如何用疫苗刺激那些稀有的能够生成bnAbs的B细胞前体，即能否从未成熟的幼稚B细胞中挑选出一批***有潜力的“精锐力量”完成进一步发育。这一步类似于一个“启动”阶段，难点在于，这批“精锐部队”只占B细胞总数的百万分之一！

在发表于Science的一篇文章“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans”中，研究人员验证了种系靶向疫苗设计策略的安全性和可行性，结果显示，在接种了两剂疫苗的36人中，有35人（97%）产生了抗体，且未发生严重的副作用。

图1 研究成果

研究人员共招募了48名健康的参与者，其中18名参与者接受注射了两剂低剂量的疫苗，18名接受两针高剂量疫苗，其余12名接受两剂安慰剂，两次接种的时间间隔为8周。该疫苗旨在激活HIV VRC01类bnAbs的B细胞前体，VRC01是目前研究得比较多的一种HIV病毒广谱中和抗体。

研究人员在参与者接种疫苗/安慰剂的前后20周时间内，选择不同时间点多次采集了参与者外周血单核细胞中的记忆B细胞和浆母细胞，以及通过淋巴结穿刺获得的GC（germinal centers，生发中心）B细胞。通过表位特异性B细胞分选、B细胞受体测序以及生物信息学统计分析，研究人员发现：

■ 在接受疫苗的36人中，97%的人在研究结束时产生了VRC01类bnAbs；

■ 接受高剂量疫苗的参与者与接受低剂量疫苗的参与者相比，抗体水平略高；

■ 所有48名参与者中，98%的人出现了轻微的副作用，多数在1-2天内消失，与其他疫苗一致。

图2 血液和淋巴结中VRC01类IgG B细胞的存在情况

德克萨斯大学微生物学和免疫学系副教授Gary Kobinger评价以上结果表示：“这篇论文描述了我见过的***好的 HIV 疫苗接种 B 细胞免疫反应。”不过，根据产生的抗体水平，Kobinger预测，可能需要两剂以上的注射才能预防感染。

Kobinger还对这种疫苗设计策略抱有极大的期望，认为该方法也能够运用到开发其他快速变异病毒的疫苗中去：“如果它能成功，那将会成为疫苗学家武器库中对抗高突变率病毒的一种新工具。”

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