避孕药具的种类多种多样，科学应用能够有效降低女性非意愿妊娠风险，即降低妊娠及终止妊娠相关并发症的风险。

但目前得到广泛应用的避孕药具大多是从女性角度进行避孕，不管是紧急避孕药还是***环、皮下埋植剂都会对女性身体带来很大伤害。

从男性角度进行避孕的方式，***常见的就是***，目前尽管避孕措施已经存在了几十年，但没有任何一种专门针对精子细胞的男性避孕选择。基于此，研究人员试图开发针对***激素或以其他方式中断精子使卵子受精的能力的方法，但这些方法可能并不适用于所有人。

近日，有研究团队在ACS Publications上发表了一项题为“Screening through Lead Optimization of High Affinity, Allosteric Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2) Inhibitors as Male Contraceptives That Reduce Sperm Counts in Mice”的研究论文。该研究表明，研究人员发现了一种新的候选分子，或将成为一种有效的非激素类男性避孕药。

图1 研究成果

细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）是经过验证的避孕靶点，没有CDK2受体的小鼠是不育的，因此靶向这种蛋白质的药物可以作为一种有效的避孕药。但由于CDK2与其家族中的其他酶结构相似，目前可用的抑制剂往往会因意外结合其他酶而产生不良的脱靶效应。因此，该研究团队想开发一种可以精准选择性抑制CDK2的药物，作为另一种避孕选择。

针对CDK2的非活性状态是开发选择性抑制剂的有效途径，实现所需选择性的一种方法是靶向ATP结合位点远端的变构位点，即开发Ⅲ型抑制剂。在该项研究中，研究人员开发了一种分析方法，利用ANS荧光的环境敏感性来开发一种高通量分析方法，以发现与这种变构位点结合的类药物化学物质。

通过这种分析方法，研究人员筛选出了数万种不同的化合物，又进一步筛选出三种与CDK2变构位点亲和力较高的化合物，分别是EF-3-006、EF-4—084和EF-4-177，***终发现表现***亮眼的是EF-4-177。

与EF-3-006相比，EF-4-177在人类中的半衰期长8倍以上，在小鼠中的半衰期长7倍以上。此外，动物试验表明EF-4-177可以在血浆和***中长时间暴露，可有效用于避孕用途。且EF-4-177代谢稳定，口服生物可利用，并显著破坏精子发生，证明了该系列化合物作为口服避孕药物的治疗潜力。

为了验证以上假设，研究人员对EF-4-177进行了一项纵向研究，以类似于其他非激素男性避孕药研究的方式分析精子数量。与赋形剂治疗相比，暴露于该化合物28天之后，EF-4-177小鼠的精子数量显著降低了约45%。研究人员表示，结合EF-4-177的***佳药代动力学特性，这一理想的表型结果证实了该系列化合物作为未来避孕药物的潜力。

图2 EF-4-177在小鼠中显示出较长的半衰期并分布到***中

图3 EF-4-177在小鼠体内暴露28天后显著减少精子数量

该项研究发现可选择性抑制CDK2的药物或许可以作为一种避孕选择，在对多种化合物进行筛选之后发现EF-4-177表现出较长的半衰期和良好地扩散到小鼠***中的能力，其可以显著降低雄性小鼠体内的精子数量。此外，EF-4-177与CDK2变构位点的结合亲和力较强，是该位点亲和力***高的抑制剂。故而，这项研究证明了这种抑制剂在未来应用到男性避孕中的潜力。

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