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DNA是一种相对稳定的有机分子，但仍然会受到来自各种外源性压力（例如紫外线照射、电离辐射和化学暴露）以及内源性因素（例如复制错误、细胞代谢和氧化应激）的不断攻击，***终会导致单链DNA断裂（SSB）或双链DNA断裂（DSB）。
因此，细胞进化出了一个复杂的生化途径系统来处理这种威胁，统称为DNA损伤应答（DNA-damage response，简称DDR），以防止有害的突变被继续传递。
“合成致死”的概念用于描述两个功能性基因同时失活导致细胞死亡的现象，随着PARP抑制剂的成功，“合成致死”领域引起大家广泛的关注。在伴有DDR某条通路缺陷的肿瘤细胞中，DNA修复将高度依赖于其他旁路途径，而若此时这些通路被药物再次抑制则会产生“合成致死”效应。利用这一效应，DDR成为抗肿瘤药物的研发靶点。
DDR通路
DDR是生物的基本生理机制之一，这一机制旨在保护生物的基因组。2015年9月8日，DNA损伤应答发现者因此获得2015年拉斯克奖基础医学研究奖。
DNA损伤应答机制重要而复杂，主要通过两种手段，即DNA损伤修复和细胞凋亡，来保护其正常的生理功能和稳定的遗传性状。
DNA损伤修复有非同源末端连接（NHEJ），同源重组（HR），错配修复（MMR），核苷酸切除（NER）等，识别DNA损伤和尝试修复DNA[1]。如果修复成功，细胞恢复复制；否则，就会触发细胞程序性死亡或衰老机制。
双链DNA断裂（DSB）可以通过两种主要机制进行修复：BRCA1/2介导的同源重组（HR）和典型 DNA-PKcs介导的非同源末端连接（c-NHEJ）。
HR被认为是一种准确的DSB修复途径，因为它依赖于细胞周期S/G2期细胞的姐妹染色单体作为DNA合成和DSB修复的模板。因此，HR能够修复DSB，主要在增殖细胞中。
DDR过程中涉及很多激酶，如RAD51，ATM，ATR，CHK1，WEE1，PKMYT1和DNA-PK等，它们的异常与很多疾病相关，它们也是合成致死领域研究的热门靶点。
临床靶向DDR激酶治疗有ATM抑制剂，DNA-PK抑制剂，ATR抑制剂，CHK1抑制剂，WEE1和PKMYT1抑制剂等，除此之外，还有一些新兴的疗法和新的靶点选择，如POLQ抑制剂针对HR缺乏的肿瘤，USP1抑制剂针对BRCA1/2缺失的癌症，RAD51抑制剂和靶向于微卫星不稳定性癌症中的解旋酶WRN等。本文主要介绍一下DDR通路相关激酶ATR，ATM，DNA-PK，CHK1，WEE1和POLQ抑制剂。
生物磁珠对细胞筛选的方法已日渐成熟，原理是将包被一抗的磁珠与细胞表面对应的分子特异性结合，或者将包被二抗的磁珠与已经与细胞表面分子特异性结合的一抗结合。磁珠携带与之结合的细胞吸附与分离柱或试管上，实现阳性细胞或阴性细胞的分离。洛阳吉恩特生物自主研发生产了各类生物磁珠，可以实现稳定的实验结果。
