自从1817年，帕金森病被英国医生詹姆士•帕金森***描述以来，人们对帕金森病的认识已历经近两个世纪，然而该疾病的治疗进展却是在近半个世纪，以左旋多巴的引入作为其里程碑式的进步和开端。尽管无论是在遗传基因、病理生理机制和神经病理等各个领域，还是在抗帕金森病药物的研发上，帕金森病的研究都取得了长足的进步，然而时至今日，帕金森病的治疗仍停留在对症阶段，还没有一种有效的治疗方式能够延缓、阻止甚至于逆转这一疾病的进展。

神经保护和修饰治疗已经到达了一个瓶颈阶段。如何突破这一瓶颈？随着各个试图达到以神经保护和修饰治疗为目的的临床试验纷纷失败，研究者们不禁反思，除了治疗靶点本身的问题，是否还存在患者群体选择的问题？后者显然不容忽视。临床医生及研究者们已经越来越重视帕金森病的临床异质性问题。帕金森病患者无论在症状的严重程度、疾病的进展速度还是对治疗的反应上都存在很大差异。试想如果将这些差异很大的患者同时纳入一个临床药物试验中，而这一靶点药物可能只对其中一小部分患者有效，那么这一小部分的有效***终会被淹没在大部分的无效中。鉴于此，我们应该看到精准医疗将会对帕金森病的治疗所产生的推动作用，关注每一例帕金森病患者的个体特点，包含他的基因学特点、生活环境特点、临床表现特点包括运动的和非运动的特点、生物学和生化检测特点、影像学特点、对治疗的反应特点以及随着病程的进展而发生的改变，乃至***终的死亡尸检病理。***终希望获得的是这些方方面面表现之间的精准关联。将所有个体的***的资料进行聚类分析，精准地定义帕金森病的不同亚型，就有可能实施***终的精准靶向治疗。

由此可见，帕金森病是一个"渴望"进行精准医疗的疾病。那么现阶段它已经具备哪些实施精准医疗的条件？正如前文提到的，精准医疗的实施需要至少具备3个层面的条件。对于帕金森病而言，同样如此。

首先，帕金森病患病风险因素的评估已经在***展开

帕金森病除少部分的家族性帕金森病是由致病基因突变造成的以外，绝大多数都是散发性帕金森病，我们普遍认为是遗传易患基因与环境因素相互作用的结果。目前已经明确的与帕金森病相关的基因已有10余种，其中LRRK2和GBA基因的特定的变异型有可能被定义为帕金森病亚型。目前已有相关的研究[4,5]开始关注这些亚型，希望能够发展靶向治疗。而环境因素中的特定毒物如锰的暴露，也可能会产生特定的帕金森病亚型。肠道菌群在帕金森病发病中的作用近年来也受到关注[6]，不能完全排除部分帕金森病亚型是与特定的肠道细菌感染有关这种可能。

其次，帕金森病发生发展的生物学标志物正在识别和扩展当中

基因或者环境因素能够预估一定的帕金森病发病风险，但它们无法预测疾病发生的时间和疾病的进展状态，因此，也无法确定***佳的治疗时机，以及***佳靶点。而能够体现疾病进展和严重程度的生物学标志物是实现精准医疗的关键。目前，帕金森病已经有多种形式的生物学标志物，包括分子影像学、各种生物体液中的分子检测、外周组织活体组织检查等。脑脊液突触核蛋白水平的下降，血液中尿酸的升高有可能是某些帕金森病亚型的特点。但这些生物学标志物与帕金森病临床表型及病理之间确切的关联还有待于进一步研究进行探索。

再次，帕金森病针对性个体化治疗的策略正在不断探索和试验中

针对个体不同的疾病的分子驱动因素进行靶向治疗，是实现精准医疗的***终目标。尽管帕金森病目前的治疗药物和治疗剂型存在多样化，但基本只是依靠补充或替代缺失的多巴胺。所幸的是，由于人们意识到了帕金森病异质性的问题，一些治疗策略已经开始调整所针对的人群，比如针对LRRK2突变和GBA突变的人群而采用特异的治疗方式。

另一种与个体化治疗相关的措施是脑深部电刺激(DBS)，它作为有别于传统药物的特殊治疗方式，在帕金森病治疗中的地位已经得到普遍认同。DBS的可能机制是通过传递电脉冲到特定的脑部位，并阻断导至帕金森病临床症状的异常的神经信号，从而实现治疗作用。目前其有效的治疗靶点主要是丘脑底核和苍白球外侧部。那么，何时是DBS介入的***佳时机？如何确定不同个体的***佳靶点？还有哪些特异的靶点需要探索，比如桥脚核？DBS是否可能实现刺激的自主调整，达到个体化的刺激模式[6]？这些答案相信在不久的将来都会被一一揭晓。

综上所述，可以看出帕金森病的研究发展趋势已经开始走向精准医疗的模式。

四、帕金森病在精准医疗的道路上需要攻克的难关

帕金森病，尤其是中国的帕金森病，在精准医疗这条充满期许的道路上还需要攻克许多难关。

无论是临床医生、研究者还是帕金森病患者，对帕金森病未来的精准医疗都充满了期许。然而，我们必须面对的事实是，在精准医疗这条道路上还存在多重难关。目前不仅存在科学难度上的问题，还有管理方面、合作方面以及财政和人力资本投入的问题。

要实现帕金森病的精准医疗，首当其冲的问题，就是精准确定帕金森病亚型。这需要我们从以下几个方面着手。

***，为每个帕金森病患者建立完整***的信息资料库，并跟踪随访疾病的全程，甚至获得患者死后的尸检资料。要实现这一点，不仅仅是医学上的问题，因为全程的随访都需要患者真心诚意地配合，这就要求医生和研究者能够获得患者充分的信赖，必须与患者和他们的家属成为共同攻克疾病的合作伙伴。这对于中国的医生和研究者而言具有很大的挑战，因为这将使临床工作和研究工作变得更为繁杂，而我们在随访研究上投入的时间和精力都相对有限。另一个更大的难题是获得帕金森病患者的尸检标本。由于传统观念的束缚、对患者和家属知识宣教方面的匮乏，都导至目前临床上的尸检比例低下，而这对于帕金森病***终的确诊和病理分期的测绘都是明显的阻碍。

第二，我们必须获得患者疾病全程中各个阶段的临床资料、影像学资料、生物学和分子生物学资料。尽可能获得同一个体的***资料，实现疾病的生物学绘图。然而这项工作需要大量的财力、人力和物力的投入，不仅用于众多平台的标准化建设，还包括收集资料所需要的经济资助。目前国内的现状是，如果让患者付费检测，就会出现多数患者因经济负担的问题而无法得以实施，这样势必会造成数据收集的偏差。

第三，我们需要建立多中心通力协作模式，并且实现资源共享。为防止数据的偏差，我们需要收集尽可能多的、齐全的患者资料。由于我国人口众多，幅员辽阔，显然多中心的建设是必不可少的。每个中心各自产生周边辐射，有效收集资源。各个中心之间的平台运行实现标准化，保证研究数据可以进行相互对比、相互验证。然而这种模式的建立需要创新的管理理念和相应财力、人力的投入。

第四，我们需要在分子生物学标志物的研究和验证方面投入更多的努力。虽然目前临床上已经发现了多种分子生物学标志物，但还没有一种标志物能够真正地与帕金森病疾病的进展和阶段相关联。而这也是目前无法确定神经保护和神经修饰的***佳时机和客观评价其疗效的重要***因素。

***后，针对我们国家目前的现状，需要规范和推进我们的大型临床试验研究。从设计、启动、实施和分析各个步骤都需要严谨地管理，确保临床试验研究的科学性。我们有着丰富的患者资源，如果能加以科学地进行研究，必然能为帕金森病这一顽疾找到一剂治疗的妙方。