哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的 Jean J. Zhao（赵景）教授团队在 Nature 期刊发表了题为：PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours（磷酸激酶PI3Kβ控制去磷酸化酶PTEN缺陷的乳腺癌细胞的免疫逃避）的研究论文。

该研究表明，PI3Kβ和PTEN之间的失衡不仅会推动肿瘤细胞增殖，还会强烈促进肿瘤逃避免疫系统防御，从而导致乳腺癌的进展和对癌症免疫疗法的抵抗。该研究揭示了破坏细胞中磷酸化和去磷酸化的平衡如何启动刺激肿瘤细胞增殖和免疫抑制的信号级联反应，并确定了一种可以控制这两种途径的单一治疗策略。

PTEN缺失与肿瘤发生发展

在肿瘤患者中，PTEN缺失是***常见的促癌突变之一。在PTEN缺失的情况下，磷酸激酶PI3Kβ介导的信号通路不受控制，从而导致肿瘤细胞的存活、增殖。然而，异常的细胞增殖本身并不足以促进肿瘤的发展，癌症还必须有抵御免疫系统攻击的策略——这些攻击可以杀死肿瘤细胞。

PI3Kβ是在PTEN和p53缺陷的浸润性乳腺癌中进行免疫逃避所必需的侵袭性肿瘤可以通过三种方式逃避免疫系统的“追捕”：（1）通过建立免疫屏障来阻止被称为“杀手细胞”的细胞毒性T细胞进入肿瘤组织；（2）通过过度刺激细胞毒性免疫细胞导致功能失调的免疫衰竭；（3）通过过度激活免疫细胞来抑制免疫反应。然而，科学家们对大多数肿瘤如何

直接促进这种免疫抑制仍知之甚少。

PTEN缺失激活PI3Kβ，促进癌症发生

在这项***新研究中，通过对体外培养的小鼠PTEN缺陷乳腺癌细胞系的综合研究，研究团队发现，PTEN缺失激活了PI3Kβ，随后PI3Kβ激活了一条分叉的信号通路：其中一条分支通过AKT激酶促进肿瘤生长，从而促进细胞存活和增殖；另一条分支则是激活转录因子STAT3介导的免疫抑制。

PI3Kβ介导PTEN缺乏的乳腺肿瘤中免疫抑制微环境的形成

STAT3在抑制促炎细胞因子和促免疫抑制细胞因子的表达上有很好的作用。通过基因缺失或使用小分子抑制剂抑制PI3Kβ或STAT3，可导致细胞因子和免疫细胞激活蛋白（又称为趋化因子）的表达增加。这些因子包括CXCL10和GM-CSF，它们可以招募和激活多种免疫细胞，例如T细胞、树突状细胞和单核巨噬细胞。

PI3Kβ以STAT3依赖的方式介导PTEN缺陷的乳腺肿瘤细胞的前肿瘤免疫信号传递与此同时，PI3Kβ或STAT3的抑制也导致Psme3和Psmc5等基因的表达增加，这些基因是加工和呈现抗原肽段所必需的。此外，表达水平下降的基因还包括CCL2、IL6和血管内皮生长因子（VEGFA、VEGFB、VEGFB、VEGFD）。这些下调的基因促进肿瘤生长、血管发育或免疫抑制。研究团队发现，抑制小鼠的PI3Kβ或STAT3刺激细胞毒性免疫细胞、抗原呈递树突状细胞和促炎单核细胞的募集，导致有效的肿瘤靶向和抑制。PI3Kβ药理学抑制剂与抗PD-1免疫治疗联合使用可以增强对乳腺癌的杀伤效果，并在小鼠体内建立免疫记忆。

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