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在细胞中，DNA被打包压缩成染色体的形式，在极小的空间内存储着海量的遗传信息。然而近年来，研究人员发现还有一类游离在染色体基因组之外的DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）。这类DNA通常以环状的形式存在，不仅携带有致癌基因，还普遍存在于许多类型的人类肿瘤中。ecDNA在肿瘤中的表现可谓是恶行累累。由于ecDNA中染色质结构更加松散，所携带的不仅有完整的致癌基因，还在基因上游携带有启动子和增强子序列，这使得ecDNA的转录活性更高，促进了癌基因的扩增。另一方面，ecDNA由于缺少着丝粒元件，因此无法通过有丝***均匀地分配到子代细胞中，这使得肿瘤内细胞的异质性增强，进而加速肿瘤的进化，使之更容易适应环境，产生耐药性。此外，ecDNA还能四处游走，与整个基因组发生接触，促进细胞基因的重组。
人们一般认为，正常组织中不会有ecDNA的存在。然而，近日，一篇发表于Nature上的文章Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus指出，ecDNA在尚未癌变的组织中就已经出现，这表明它的作用可能比以往认为的更为可怕，能在癌细胞出现之前驱使组织走向癌变。
图1 研究成果
在研究中，研究人员对来自英国和美国的两组巴雷特食管（Barrett's oesophagus）患者及食管腺癌（oesophageal adenocarcinoma，EAC）患者的全基因组测序数据进行了分析。由于巴雷特食管患者通常会接受频繁的活检，这使得研究人员能够收集到癌症发生前的组织样本。
巴雷特食管常发生于胃食管反流病患者的身上，随着胃酸和酶经常反流回食管，造成的慢性损伤会使得一部分人的食管内壁细胞发生变化。在少数巴雷特食管患者身上，随着食管内壁细胞获得越来越多的遗传异常和结构改变，从低度异型增生（dysplasia）发展为癌变前的高度异型增生状态。在这一过程中，某些具有肿瘤抑制功能的基因会发生突变或缺失，进而导致全基因组复制、基因组的不稳定性或灾难性的染色体重排，***终发展成食管腺癌。ecDNA也在这一过程中出现于变化的细胞内。
图2 巴雷特食管逐渐发展成食管腺癌
研究人员试图探明，这些与疾病进展一同出现的ecDNA究竟是基因组不稳定的产物，还是导致异型增生***终跌下癌症悬崖的推手。
结果发现，在来自英国的患者组中，那些处于巴雷特食管阶段和巴雷特食管低度异型增生阶段的患者，都没有检测到ecDNA。相比之下，高度异型增生阶段、癌症早期阶段、癌症晚期阶段的患者，分别有4%、25%、43%的患者有检测到ecDNA。这说明ecDNA在癌变前的高度异型增生阶段就一出现，且随着癌症发展，情况会变得越来越严重。
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