蛋白质结构和功能的形成，很大程度上取决于侧链原子间的相互作用，因此，精准的蛋白质侧链预测（PSCP）是解决蛋白质结构预测和蛋白质设计难题的关键一环。但此前蛋白质结构预测大多聚焦于主链结构，侧链结构预测始终是一个未被完全解决的难题。

分子之心许锦波团队推出一种新的PSCP深度架构AttnPacker，在速度、内存效率和整体精度方面取得大幅提升，是目前已知的***优侧链结构预测算法，也是全球首创的可同时进行蛋白质侧链预测和序列设计的AI算法。

相关论文发表在了《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，论文题为：An end-to-end deep learning method for protein side-chain packing and inverse folding。其预训练模型、源代码和推理脚本都已在Github上开源。

背景

蛋白质由数个氨基酸折叠而成，其结构分为主链和侧链。侧链的差异性对蛋白质的结构与功能有巨大影响，尤其是生物活性。基于对侧链结构的清晰认知，科学家们能够更精准地测定蛋白质三维结构，解析蛋白质-蛋白质之间的相互作用，并进行理性蛋白设计。应用到药物设计领域，科学家们便能更快、更准确地找到适合药物与受体的结合点位，甚至根据需要优化或设计结合点位；在酶优化领域，科学家们可以通过对序列的优化改造，让多个侧链参与催化反应，实现更***、特异性更高的催化效果。

当前大多数蛋白质结构预测算法主要针对主链的结构解析，但蛋白质侧链结构预测还是一个未被完全突破的难题。无论是AlphaFold2等热门蛋白质结构预测算法，还是DLPacker、RosettaPacker等专注侧链结构预测的算法，准确度或速度都不尽如人意。这也为蛋白质设计带来了***。

传统方法，如RosettaPacker，主要使用能量优化方法，先对侧链原子的分布进行分组，再针对某个特定氨基酸来搜索侧链的分组，寻找能量***小的组合。这些方法主要区别于研究者对旋转异构体文库、能量函数和能量***小化程序的选择，准确性受限于对搜索启发式方法和离散抽样程序的使用。业界也有基于深度学习的侧链预测方法，如DLPacker，它将PSCP表述为图像到图像的转换问题，并采用了U-net模型结构。但预测精度和速度依然不够理想。

方法

AttnPacker是一种端到端的预测蛋白质侧链坐标的深度学习方法。它联合模拟了侧链相互作用，直接预测的侧链结构在物理上更可行，具有更少的原子碰撞和更理想的键长和角度。

具体而言，AttnPacker引入了一种利用PSCP的几何和关系方面的深度图转换器架构。受AlphaFold2启发，分子之心提出了位置感知三角形更新，以使用基于图形的框架来计算三角形注意力和乘法更新，从而优化成对特征。

通过这种方法，AttnPacker的内存显著减少并拥有更高容量的模型。此外，分子之心探索了几种SE(3)等变注意力机制，并提出了一种用于从3D点学习的等变变换器架构。

图注：AttnPacker运行流程。以蛋白质主链坐标和序列作为输入，并基于坐标信息导出空间特征图和等变基。特征图由不变量graph-transformer模块处理，然后传递给一个等变的TFN-Transformer输出预测的侧链坐标、每个残基的置信度分数和可选的设计序列。预测坐标经过后处理，以去除所有空间冲突，并确保理想化的几何结构。

效果

在预测效果上，AttnPacker对天然和非天然主链结构都显示出准确性和效率上的改进。同时保证了物理上的可行性，与理想键长和角度的偏差可以忽略不计，且产生了***小的原子空间位阻。

分子之心在CASP13和 CASP14天然和非天然蛋白质主链数据集上对AttnPacker与目前***先进的方法——SCWRL4、FASPR、RosettaPacker和DLPacker进行对比测试。结果显示，AttnPacker在CASP13和CASP14天然主链上显著优于传统蛋白质侧链预测方法，平均重建RMSD比每个测试集上的次优方法低18%以上。AttnPacker还超越了深度学习方法DLPacker，平均RMSD降低了11%以上，同时也显著提高了侧链二面角精度。除了准确性，AttnPacker的原子碰撞明显少于其他方法。

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