帕金森病是第二大流行的神经退行性疾病，影响了数以百万计的老年人。提到帕金森病，很多人***印象便是患者会出现手部颤抖、步态不稳等运动功能障碍表现。而引起帕金森病的根本原因就是因为患者中脑多巴胺能神经元丧失受损并死亡。

目前的标准疗法是多巴胺替代疗法，但这种疗法治标不治本，且存在着较大的副作用。因此，研究者们一直致力于探索新的治疗方案，其中***具潜力的便是移植新的细胞，替代失去的中脑多巴胺能神经元，称为细胞替代疗法。但在过去几十年里，研究者们发现移植的多巴胺能神经元大多未能存活，即使是自体移植，细胞存活率也受到***，症状改善不显著。

近日，来自哈佛医学院的研究团队在nature杂志上发表了***新研究成果[1]，表明移植手术本身会引发脑组织急性炎症和严重的免疫反应，导致大多数移植的中脑多巴胺神经元（mDA）死亡，而当mDA细胞与调节性T细胞共同移植时，则可以有效抑制手术本身的不良影响，显著提高移植细胞的存活。这些发现为使用细胞疗法治疗神经退行性疾病提供了一条途径。

DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4

一、移植后中脑多巴胺神经元出现快速丢失现象

研究人员为了模拟人类中脑多巴胺神经元（mDAN）在体内的早期存活率，将帕金森病患者来源的中脑多巴胺祖细胞（mDAP）移植给自体免疫细胞人源化小鼠，***终发现，竟然只有不到1%的mDAP（相当于不到10%的mDAN）存活。除此之外，大量免疫细胞，如人巨噬细胞和小胶质细胞、白细胞，及T淋巴细胞在移植的细胞附近积累。进一步，研究人员为了排除是否是因为小鼠存在免疫缺陷导致的这一现象，重新在免疫功能正常的大鼠中重复了实验，***终结果与上述免疫缺陷小鼠结果一致，表明老鼠大脑对穿透性脑损伤（即手术的针刺创伤）存在免疫反应。

研究人员还分析了不同时间点的免疫反应及验证浸润，发现在第7天时，IFN-γ阳性细胞水平达到峰值，其他多种炎症性细胞表达水平也在第7天时达到峰值，一个月后开始下降。值得注意的是，注射部位附近的脑细胞死亡也在第7天时达到峰值。因此，研究人员推测，植入的mDAP细胞可能是在移植后不久受到免疫反应及炎症刺激诱导的死亡。

DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4

二、体外免疫原性分析

研究人员进一步详细探讨了神经炎症带来的影响，将促炎细胞因子与mDAP一起培养，那促炎细胞因子不会显着改变除HLA分子外的mDAP中免疫原性相关分子的表达。但如果将外周血单核细胞（PBMC）与mDAP共培养，经过促炎细胞因子刺激后，T细胞活性显著增加，mDAP细胞凋亡增加，表明mDAN的早期死亡不是由移植的自体mDAP的免疫原性引起的，而是由体内免疫细胞被异常激活导致的。

DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4

接下来，研究团队分析了共培养后的细胞表达情况，发现针刺创伤急性炎症诱导的促炎细胞因子在体外会优先导致TH mDAN丢失，而这一环节可以通过与Treg细胞共孵育来挽救。

生物磁珠对细胞筛选的方法已日渐成熟，原理是将包被一抗的磁珠与细胞表面对应的分子特异性结合，或者将包被二抗的磁珠与已经与细胞表面分子特异性结合的一抗结合。磁珠携带与之结合的细胞吸附与分离柱或试管上，实现阳性细胞或阴性细胞的分离。洛阳吉恩特生物自主研发生产了各类生物磁珠，可以实现稳定的实验结果。