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在过去的十多年里,CAR-T细胞疗法已经改变了肿瘤学领域,治疗了以前无法治愈的血液类癌症。尽管CAR-T疗法因其在癌症中的成功而声名鹊起,但这种治疗原理可以追溯到近30年前——使用T细胞治疗艾滋病。虽然这些***初的尝试在治疗艾滋病方面没有获得成功,但证明了工程T细胞在免疫功能低下患者中的长期持久性。
2010年,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Carl June 教授率先将CAR-T细胞疗法推进到人体临床试验,并成功“治愈”了多名白血病患者,他也因此被誉为“CAR-T之父”。2017年,FDA***批准了CAR-T疗法上市,如今,已有6款CAR-T疗法获得FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。CAR-T疗法的成功应用,让许多在等待骨髓配型中绝望的人重新燃起了希望,也标志着细胞治疗时代的到来。
CAR-T疗法,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,简单来说,就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物工程改造,使其识别肿瘤细胞表面的抗原,然后把这些细胞输回病人体内,达到识别、杀死癌细胞的效果。科学家们也一直在努力将CAR-T疗法应用于血液类癌症以外的其他癌症类型。
此外,来自临床和临床前的研究显示,CAR-T疗法除了用于治疗癌症,在自身免疫疾病、慢性感染、心脏病、衰老相关疾病等领域同样充满潜力。
近日,Carl June 教授等在 Nature 发表了题为:CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug 的文章。
这篇文章回顾了CAR-T疗法背后的基本原理,肿瘤学目前面临的挑战,在非癌症疾病中的初步研究结果,以及相关新兴技术的讨论,还强调了对CAR-T疗法的特异性和安全性的关注,并概述了CAR-T疗法超越癌症的未来之路。
近年来,科学家们一直在努力将CAR-T疗法应用于除血液类癌症以外的癌症类型,例如各种实体瘤。而一些早期研究结果显示,CAR-T疗法的下一个进展可能是在癌症以外的领域,CAR-T疗法可能在自身免疫病(系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、多发性硬化、多发性硬化症、1型糖尿病、哮喘)、纤维化疾病(心脏、肝脏、肺以及肾脏纤维化)、衰老相关疾病(肝脏纤维化、实体瘤、动脉粥样硬化、自然衰老)、感染性疾病(艾滋病、乙肝、丙肝、肺结核)等领域有着广泛应用潜力。
CAR-T疗法的潜在治疗领域
CAR-T细胞治疗
CAR-T疗法的基本原理是将T细胞的杀伤效力与抗体的特异性结合起来,从而实现精确地杀死患病细胞。单链可变片段(ScFv)赋予特异性,而细胞内信号域激活T细胞介导的细胞毒性。***代CAR结构由CD4细胞外结构域与CD3ζ信号结构域结合组成,但这些结构缺乏效力,这推动了包括CD28或4-1BB等共刺激结构域的第二代CAR的发展,这提高了其效应功能和持久性,目前这些CAR-T细胞已被美国FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。对这些受体进行微调导致新一代的CAR消除抑制结构域,引入显性负受体或突变共刺激结构域以提高疗效。
CAR-T细胞的工程化设计
CAR-T细胞在传统的癌症治疗药物或方法失败的情况下的成功,表明了细胞和基因治疗是癌症治疗的新支柱。与传统药物/疗法相比,CAR-T细胞具有许多独有的特征。CAR的内在特异性是目前小分子药物所无法比拟的。CAR-T细胞依靠T细胞的细胞毒性,利用这种***的内源性途径。作为一类活细胞药物,它的额外好处是,即使单个CAR-T细胞也可以呈指数增长,从而杀死数百甚至数千个靶细胞。当靶细胞被清除后(抗原不再存在),CAR-T细胞仍可以存在并持续巡逻超过十年时间,从而防止疾病复发。而且,大量临床数据证实了CAR-T细胞的可行性,目前全世界已有超过1.5万人接受了CAR-T治疗,还没有看到任何患者中发生自体CAR-T细胞转化为恶性细胞。
因此,利用CAR-T细胞的特异性、效力和临床安全性来治疗其他疾病,具有令人信服的可能性。
CAR-T疗法面临的挑战
尽管CAR-T疗法在血液类癌症中的临床疗效显著,但也可能会出现严重的临床并发症。短时间内高水平的CAR-T细胞扩增和靶细胞杀伤可导致细胞因子释放综合征(CRS),也就是所谓的细胞因子风暴。在严重的CRS病例中,患者可能会出现高烧、低血压甚至多器官衰竭。另一个主要障碍是on-target、off tumour毒性,也就是CAR-T细胞靶向了肿瘤细胞以外的健康组织/细胞的目标抗原,当目标抗原存在于重要组织时,这可能导致严重的毒性甚至死亡。此外,为了促进工程化CAR-T细胞的植入和扩增,在给患者输注之前要通过放化疗进行了清髓处理,这一过程本身具有基因毒性,可能会增加患癌症和其他疾病的风险。
除了上述潜在副作用和安全性风险之外,自体CAR-T细胞的制造是一项新兴技术,设计和生产CAR-TT细胞并用于治疗的成本很高。目前FDA已批准的CAR-T疗法的治疗费用在数十万美元,因此,CAR-T疗法还面临着巨大的经济障碍。与高成本相关的是CAR-T疗法相对难以获得,因为这种高度定制化的活细胞药物需要专门的设备和***知识,因此只有少数高水平的医疗中心才能进行CAR-T治疗。
总的来说,这些挑战意味着许多可能是CAR-T疗法的***佳候选者的患者目前无法获得治疗。
CAR-T疗法在实体瘤中的应用
实体瘤是***普遍的癌症,在癌症中占比超过90%,也是***大的未得到满足的医疗需求。因此,靶向实体瘤的CAR-T细胞获得了大量的科学和临床关注。但迄今为止,实体瘤的CAR-T临床试验结果在很大程度上是令人失望的。
实体瘤对CAR-T疗法提出了独特的挑战。与B细胞恶性肿瘤普遍存在肿瘤特异性抗原相反,实体瘤是高度异质性的,极少存在肿瘤特异性抗原。因此,在实体瘤的CAR-T治疗中,通常将肿瘤中过度表达的抗原作为靶标,然而,这些抗原通常在健康组织中有着不可忽略的低水平表达,从而导致治疗相关毒性作用。
此外,实体瘤的肿瘤微环境(TME)也是一大挑战,其包括抵抗CAR-T细胞运输和浸润的物理屏障,以及抑制CAR-T细胞活性的免疫抑制环境。为了克服运输和渗透的障碍,研究人员正在探索肿瘤内注射CAR-T细胞、使用多肽和纳米颗粒疫苗增强CAR-T细胞数量,以及设计细胞因子驱动的CAR-T细胞扩增。针对TME的方法包括使用溶瘤病毒来调节TME的免疫抑制性质,以及使用CRISPR-Cas9和其他基因组编辑方法在体外强化CAR-T细胞等。
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