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NAD+逆转衰老相关血脑屏障功能新机制

作者: 发布时间:2024-04-10 浏览次数:89
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血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是指脑毛细血管内皮细胞、周细胞与神经胶质细胞伪足共同形成的血液与脑细胞之间的屏障,能够透过营养物质并阻止血液中的有害物质进入大脑。血脑屏障这一选择透过性结构可使脑组织免受循环血液中有害物质的损害,从而保持脑组织内环境的稳定,对维持***神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。衰老过程中血脑屏障通透性会逐步增加。血脑屏障功能紊乱与一系列的脑血管病变以及***神经系统疾病密切相关,包括缺血性卒中(stroke)、癫痫、阿尔茨海默症和渐冻症等。然而,衰老过程中,如何保护血脑屏障完整性,逆转后续的神经损伤,目前并不清楚。

2023年9月7日,北京大学血管稳态与重构全国***实验室与北京天坛医院的郑乐民教授团队联合王拥军教授和董尔丹教授团队在Neuron 报道了题为“NAD+ rescues aging-induced blood-brain barrier damage via the CX43-PARP1 axis”的研究论文,该文章报告了CX43-PARP1-NAD+ 通路在血脑屏障相关血管细胞衰老中的重要作用,并揭示了该通路在衰老过程中保护血脑屏障功能的潜在治疗策略。

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本研究中,作者首先通过小鼠脑皮层组织单细胞核测序,对BBB相关细胞亚群进行了划分,并对BBB相关细胞亚群进行了特征基因表达的表征,之后通过比较老年组和年轻组的差异,发现基因Gja1(gap junction 1的缩写,蛋白名为connexin 43,CX43)主要富集在BBB相关细胞亚群,并且在老年组中表达水平显著下降。作者继续使用了人脑前额叶皮层切片样本和老年小鼠脑组织切片样本对这一发现进行了验证,并且通过使用全身敲除CX43和血管Cdh5+组织特异性敲除CX43小鼠,利用活体双光子共聚焦荧光成像技术,发现了缺失CX43会进一步破坏BBB完整性。

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图1. 衰老脑皮层单细胞核测序及血脑屏障相关细胞亚群的划分

为了找到CX43影响血脑屏障功能的分子机制,作者团队对小鼠脑皮层组织进行了代谢组学筛选,发现了在敲除CX43的杂合小鼠脑皮层组织中,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+ ,是参与多种细胞代谢的电子受体和参与线粒体三羧酸循环和电子传递链的脱氢酶的辅酶,在代谢过程中通过转递电子,转换为其还原形式NADH)的水平明显下降。通过活体双光子荧光寿命成像技术,验证了CX43缺失导致的脑血管相关细胞内NAD+ 代谢活性率的下降。

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图2. 代谢组学筛选发现CX43缺失显著降低了NAD+ 水平

为了进一步弄清楚CX43调控NAD+ 水平的具体机制,对与CX43相互作用的蛋白质进行了蛋白质组学分析。首先利用免疫共沉淀的方法,获得了与CX43相互作用的蛋白质,再通过***液相-质谱/质谱联用的方法,对与CX43相互作用的蛋白质进行了分析筛选,发现了与CX43直接作用的蛋白腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP1,EC 2.4.2.30)。PARP1是NAD+的消耗酶之一,通过消耗三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)和NAD+ ,参与蛋白二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)化修饰和DNA损伤修复。接下来本研究验证了CX43与PARP1的直接相互作用,并且发现在老年样本和CX43缺失样本中,PARP1在血管相关细胞的细胞核内表达显著上升,揭示了CX43缺失条件下,PARP1活性增强,过度消耗NAD+ 的这一分子机制。

ctDNA的提取在肿瘤筛查中,是重要的前置步骤。目前常用的提取方法是利用生物磁珠,主要是硅羟基磁珠或羧基磁珠对血清血浆的ctDNA进行提取,由于磁珠的粒径小,比表面积大,在特定提取缓冲液中,对核酸的吸附会更加灵敏,相比于其他方法,使用生物磁珠对进行ctDNA提取得率会更高,检测灵敏度和检出限也会更合适,搭配核酸提取仪,更能实现全程自动化的提取。

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