脂肪肝，减肥药后的下一个千亿战场?

1980年，美国梅奥诊所的医生Jergen Ludwig观察到一些病人没有过度饮酒的历史，却出现了明显的肝脏病变特征，后来这种新疾病被命名为NASH（非酒精性脂肪肝炎）。

然而，在NASH被发现后的四十余年中，却始终没有找到特效药，所有针对NASH的药物研发几乎都以失败告终。直到近日，美国biotech公司Madrigal研发的新药Resmetirom（R药）获得美国FDA优先审评资格，这才让资本市场看到了NASH药物的曙光。

一、人类尚未攻克的“堡垒”

在确诊NASH之前，患者会先经历非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，普遍意义上的中轻度脂肪肝）阶段。NAFLD为当前世界上***流行的肝脏疾病，是由超过肝脏重量5%的脂肪堆积引起的肝脏变性，全球发病率高达25%左右。

虽然大多数NAFLD患者轻微无症状，但约有20%会发展成NASH，并逐渐引起肝纤维化，***终发展为肝硬化、肝衰竭乃至死亡。

根据弗若斯特沙利文报告，全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人；其中，2020年中国NASH患病人数达到3870万人，预计到2030年将加速增长至5550万人。

图：全球NASH流行病学分析，来源：弗若斯特沙利文

极高的发病率，庞大的患者基数，促使NASH有望成为肥胖后的又一重磅适应症。“无药可用”的局面也***大批药企前赴后继投入到NASH新药的研发中。然而，残酷的现实是，过去四十余年，上百款新药研发纷纷折戟，NASH成了人类始终无法攻克的堡垒。

回溯这段历史，***个有望打破NASH治疗空白的是吉利德，但其针对NASH的两项临床试验却在2019年4月宣告失败。此后，诺华、辉瑞、默沙东等医药巨头也因临床数据不理想，纷纷砍掉在研的NASH管线或宣告终止临床研究。

今年5月，备受期待的NASH候选药奥贝胆酸（obeticholic acid）上市申请被FDA拒绝，再次给NASH药物研发再浇了一盆冷水。

技术层面分析，NASH新药研发举步维艰的原因是多方面的。

首先，***主要的原因是科学界尚未摸清NASH的致病机理。NASH的发生是多种因素共同作用的结果，与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，单一的作用机制难以同时改善所有指标，***关键的致病途径仍旧充满争议。

其次，现有的NASH动物模型不能完全模拟人类NASH病例特征，包括遗传因素、饮食方式、代谢以及肝脏病理特征等，临床前的动物数据难以转化为临床结果，让不少NASH管线到临床后期阶段才发现存在药效不及预期或副作用明显的情况。

***后，NASH作为慢性病，所需临床时间较长，且评估终点复杂，除了肝脏穿刺尚无有效的非侵入替代性诊断指标。2020年，印度批准的Saroglitazar药物就因临床试验终点的设置存在争议，并未被主流机构认可。

尽管NASH药物研发之路充满荆棘，但与血压、血脂、血糖等慢性病领域类似，患者群体庞大，市场前景非常广阔。据弗若斯特沙利文预测，如果未来NASH药物新产品得以获批，那么2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年化增长率高达41.8%和24.6%。

NASH药物强大的市场潜力，足以吸引无数药企投入大量人力、资金、时间去进行研发。

二、技术路线尚未清晰

由于致病机理尚未摸清，因此NASH新药的技术路线也存在诸多争议，现阶段可谓百花齐放。目前，全球范围内针对NASH的新药研发，大致可归结为调节代谢、抗炎和抑制纤维化三个大方向，涵盖20多个靶点、超百种药物进入临床研究。

具体而言，目前研究表明，FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶点在体内的失衡与NASH紧密相关，但是哪个靶点才是真正开启NASH治疗的“钥匙”仍充满争议。

1. THR-β靶点

在人体生长过程中，甲状腺激素（THs）起到十分关键的作用，直接参与生长发育、新陈代谢等过程。THs想要发挥作用，往往需要甲状腺激素受体（THR）介导，共分为THR-α和THR-β两种亚型，而THR-β亚型则主要负责介导肝脏。

THR-β在肝脏中，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。

图：THR-β激动剂作用机制，来源：凯莱英药闻

Madrigal的NASH新药R药就是一款THR-β激动剂，已于2022年12月19日宣布在III期临床中达到主要终点和关键次要终点，并于近日获得FDA优先审评资格，是目前***接近于获批的NASH药物，也有望成为***获批药物。

除R药外，目前行业内在研的THR-β激动剂多达40款，其中有1款进入III期临床，6款进入II期临床，8款进入I期临床。产业内如此多的布局也预示着，THR-β激动剂为***主流的NASH药物技术路线。

2. FXR靶点

法尼醇X受体（FXR) 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达，是胆酸、炎症反应、纤维化的关键调节因子。

在R药之前***受期待的NASH药物是Intercept研发的一款FXR特异性激动剂奥贝胆酸，其通过激活肝脏和小肠中的FXR来减少胆固醇向胆汁酸转化以及降低回肠对胆汁酸的摄取，从而调节胆汁酸代谢和炎症反应。可是由于潜在的严重副作用问题，奥贝胆酸***终被FDA拒绝。

FXR激动剂是市场重视的另一类NASH药物，目前仍有包括诺华Tropifexor、吉利德Cilofexor等管线在研。

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