目前，CAR-T 细胞疗法已被批准用于治疗五种血癌亚型。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学Carl June和Saar Gill团队在临床前测试中证实了这种方法的潜在疗效。他们利用经过基因改造的CAR-T细胞靶向CD45，即一种几乎存在于所有血细胞（包括几乎所有血癌细胞）表面上的标志物。鉴于CD45也存在于健康的血细胞中，他们利用CRISPR碱基编辑技术开发了一种称为“表位编辑（epitope editing）”的方法，以克服CD45靶向策略所面临的挑战，否则这会导致低血细胞计数，并可能产生危及生命的副作用。

相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy”。
他们早期的研究结果代表了对表位编辑的概念验证，它包括改变一小部分靶CD45分子，使得CAR-T细胞不能识别它，但它仍然可以在血液免疫系统中正常发挥作用。
论文共同通讯作者宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学副教授Saar Gill博士说，“到目前为止，我们还没有工具来创建一种针对性的细胞疗法以便能够治疗所有不同形式的血液和骨髓癌症。我们很高兴能创造出一种新的解决方案，它可能能够解决免疫疗法中的一个主要问题，即无法靶向存在于癌细胞和健康细胞表面上的标志物。”
目前现有的每种基于免疫细胞的用于治疗血癌的免疫疗法都是根据血癌的靶抗原设计的，只针对范围较窄的恶性血液肿瘤。比如，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院免疫疗法教授Carl June博士在宾夕法尼亚大学开发的***种CAR-T细胞疗法靶向B细胞表面上的CD19蛋白标志物，用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。
目前获准治疗血癌的六种 CAR-T 细胞疗法中的四种靶向 CD19。另外的两种CAR-T 细胞疗法靶向BCMA 蛋白标志物，用于治疗多发性骨髓瘤。虽然CAR-T细胞疗法已经取得了显著的成功，但宾夕法尼亚大学和世界各地的科学家们正在努力使它对更多患者更加有效。
June说，“目前CAR-T细胞疗法的一个缺点是，每种疗法都必须根据每种血癌类型的靶标单独开发。这项新的研究为一种更通用的有可能将CAR-T细胞疗法推广到所有血癌的方法奠定了基础。”
鉴于CD45几乎存在于所有血细胞上，而且通常在血癌细胞上高度表达，一种消灭所有携带CD45细胞的治疗方法将使患者失去任何血细胞，包括红细胞、血小板、血浆，甚至是产生新血细胞的骨髓造血干细胞。此外，由于T细胞是表达CD45血细胞，有效靶向CD45的CAR-T细胞在输注到患者体内之前就会自相残杀。
人类CD45 D1结构域的丙氨酸突变鉴定了CART45激活所需的人类特异性氨基酸。图片来自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adi1145。
为了克服这一难题，这些作者在先前研究工作的基础上，利用CRISPR碱基编辑技术开发出了一种名为表位编辑的新策略。这涉及对CAR-T细胞和造血干细胞进行基因修饰，以改变CD45结构或“表位”的一小部分，而CAR-T细胞原本就与CD45分子的这一小部分结合，这种修饰使得这种结合无法进行。改变后的CD45仍然有效，但与正常的CD45有足够大的差异，以至于靶向CD45的CAR-T细胞仅能识别和攻击正常的CD45，而无法识别和攻击改变后的CD45。

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