随着精准医学的发展，利用特定基因突变为癌症患者定制个性化的治疗方案已成为可能，有望显著改善患者预后。近年来，NGS技术的进步极大地推动了基因组学分析，拓展了其在癌症治疗中的应用；虽然目前存在大量可用的基因突变信息，但仅有少数突变与治疗有效性直接相关。

已有研究表明，通过分析大规模的现实世界临床基因组数据，尤其是电子医疗记录（EHR）中的数据，人们能够发现与癌症治疗反应相关的关键生物标志物，并基于此预测患者对治疗的应答情况。

美国斯坦福大学James Zou团队与Genentech公司Ryan Copping团队合作，在Nature Communications上发表了题为“Characterizing mutation-treatment effects using clinico-genomics data of 78,287 patients with 20 types of cancers”的文章。研究团队将癌症患者体细胞突变数据与其EHR中提取的治疗及结果数据相整合，确定了与20种不同癌症类型生存结果相关的776个基因组改变，并揭示了特定基因、通路突变与治疗反应的关联。基于这些发现，研究团队开发了一个机器学习模型，用于预测晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者对免疫疗法的反应。该研究展示了大规模真实世界数据的计算解析如何推动精准肿瘤学向前发展，并为肿瘤学中的基因治疗和通路治疗动力学提供了重要见解。 

文章发表在Nature Communications

研究团队利用FH-FMI CGDB数据库中78,287位患者数据，以识别可预测特定治疗结果的突变，包括NSCLC、转移性乳腺癌（mBC）、和转移性结直肠癌（mCRC）等20种不同癌症类型。

接下来，基于单变量Cox比例风险模型，研究团队探究了20种不同癌症类型中特定基因突变对患者总生存期的影响，所有分析仅考虑非同义突变。在调整潜在混杂变量后，发现95个基因与至少一种癌症的生存率显著关联，TP53、CDKN2A和 CDKN2B等基因突变与大多数癌症类型患者的总生存率降低有关。

图1. 突变统计和突变-生存率关联概述

研究团队通过使用Cox模型分析了基因-治疗相互作用，以确定可能影响治疗结果的特定基因突变，并调整了年龄、性别、种族等潜在混杂变量。结果显示，共识别出与特定治疗下患者生存相关的776个基因-治疗相互作用。

在具有KRAS突变的aNSCLC患者中，与其他疗法相比，接受化疗或帕博利珠单抗治疗时生存率更好；接受EGFR抑制剂治疗时生存率较差。而在没有KRAS突变的患者中，EGFR抑制剂治疗与较好生存率相关。

研究团队还发现了NF1基因与各种治疗之间的多个具有统计学意义的显著基因-治疗相互作用。在aNSCLC患者中，NF1突变患者在接受免疫治疗、纳武利尤单抗治疗时显示出良好生存率，但在ALK抑制剂和EGFR抑制剂治疗中则与较差的生存率相关。在mCRC患者中，NF1突变患者接受氟维司群和帕博利珠联合治疗时生存率较差。

对于小细胞肺癌（SCLC）和胃癌（GC），特定基因突变也与较差的生存率相关。SCLC患者中，具有NOTCH1基因突变并接受一线免疫治疗的患者与较差生存率相关；在接受任何化疗的GC患者中，与没有突变相比，具有CDKN2B基因突变的患者生存率更差。这些结果表明，随着真实世界队列规模的增加，更显著的基因-治疗相互作用越来越多；开发针对这些基因的靶向治疗，有望改善患者预后。

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