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注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种高度遗传的神经发育障碍，药物治疗是其管理的重要组成部分。尽管药物治疗在ADHD中的疗效已得到广泛认可，但个体对药物的反应差异显著，约30-40%的儿童对兴奋剂反应不佳，非兴奋剂的反应率更低。因此，识别与治疗反应相关的遗传因素对于个性化治疗至关重要。本研究结合全基因组关联分析（GWAS）和深度学习（DL）方法，旨在揭示ADHD药物治疗反应的遗传基础，并构建预测模型。 
研究基于241名未接受过药物治疗的ADHD儿童的基因型数据，使用ADHD评分量表（ADHD-RS）的变化率作为表型进行GWAS分析。随后，研究构建了深度学习模型，使用基于不同基因组P值阈值（E-02、E-03、E-04、E-05）筛选的遗传变异作为输入，预测症状评分的变化率。GWAS结果识别出两个显著位点（rs10880574和rs2000900），分别与基因TMEM117和MYOSB相关，这些基因主要与大脑和肠道相关疾病有关。卷积神经网络（CNN）模型使用P值小于E-02的5516个SNP作为输入，在验证数据集中的均方误差（MSE）为0.012（准确率=0.83；敏感性=0.90；特异性=0.75），在独立测试数据集中的MSE为0.081（准确率=0.61；敏感性=0.81；特异性=0.26）。值得注意的是，对CNN模型贡献***大的变异是NKAIN2，这是一个与ADHD相关的基因，也与代谢过程相关。
图1：研究流程图
研究结果表明，TMEM117和MYOSB基因与ADHD药物治疗反应显著相关。TMEM117主要在大脑中表达，与内质网应激反应和细胞凋亡信号通路有关，而MYOSB主要在消化器官中表达，参与脂质代谢过程。此外，研究还发现基因PUS7L与大脑测量和炎症性肠病相关。这些发现提示了神经、肠道和代谢通路在ADHD药物治疗反应中的复杂相互作用。
深度学习模型的构建和验证表明，使用GWAS筛选的SNP作为输入的CNN模型在预测ADHD药物治疗反应方面表现出色。尽管在独立测试数据集中的准确率仅为61%，但该模型展示了其在临床应用中预测药物反应的潜力。通过对模型的解释，研究还识别了NKAIN2基因，该基因与外部化障碍（如ADHD和物质使用障碍）相关，并涉及大脑和代谢过程。功能富集分析进一步揭示了与DL模型识别的基因相关的通路，包括质膜的内在成分和甲基苯丙胺依赖。这些发现为ADHD药物治疗反应的分子机制提供了新的见解，提示了代谢过程在药物反应中的重要作用。
