在人类基因组的浩瀚密码中,一段名为"Huntingtin(HTT)"的基因序列暗藏杀机。当这个基因上出现过多CAG三核苷酸重复时,就会引发被称为"亨廷顿舞蹈症(Huntington's disease,HD)"的神经退行性疾病。患者从肢体不受控制地舞动开始,逐渐丧失运动能力、认知功能,***终走向生命的终点。Cell的研究报道“Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice”，揭开了惊人发现：原本担任基因"校对员"的错配修复基因，竟在这场神经死亡风暴中扮演关键角色。 

基因纠错系统叛变：从守护者到加害者

(Mismatch Repair, MMR)
我们的细胞自带精密的基因纠错系统——错配修复机制(MMR)。就像印刷厂的质检员,MSp、PMS1等基因组成的分子机器(MutSb-MutLb复合体)原本负责检测并修复DNA复制错误。但在HD患者中,这套系统出现了匪夷所思的"叛变":它们持续推动CAG重复序列的体细胞扩增,使得神经元中的CAG重复数从遗传的140次飙升至260次。

小鼠实验显示,纹状体中型多棘神经元(Medium Spiny Neurons, MSNs)中的CAG每月以8.8次的速度线性扩增。当敲除MSp基因后,这个速度直接降至2.3次;若是彻底删除该基因,扩增完全停止。这解释了为何携带140次CAG重复的HD模型小鼠(Q140)在12月龄时会出现特征性的突变蛋白聚集,而基因改造小鼠却能保持神经健康。

临界点效应：150次重复改写细胞命运

(CAG repeat threshold)
研究团队通过单神经元CAG测序发现惊人规律:当MSN神经元中的CAG重复超过150次(threshold),就会触发突变的亨廷顿蛋白(mHTT)的核内聚集。这个临界点犹如打开潘多拉魔盒的钥匙,引发以下连锁反应:转录组崩溃:涉及8,900多个基因的表达紊乱,包括突触功能相关基因下调30%染色质解构:开放式染色质区域异常增加22%,影响PRC2复合体介导的表观调控星形胶质细胞活化:纹状体区域GFAP阳性细胞数量增加2.5倍

时空双维打击：从纹状体到皮层的病变演进

(Spatiotemporal pathogenesis)
疾病进展展现精确的时空规律:运动调控***纹状体***早在6月龄出现病理改变,而认知相关的皮层病变要到12月龄才显现。这种差异与皮层神经元的CAG扩增速率(每月4.2次)显著慢于纹状体(每月8.8次)直接相关。更惊人的是,在疾病晚期的20月龄小鼠中,去除MSp基因仍能清除90%的蛋白聚集体,逆转星形胶质细胞增生。

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