我们的大脑，这个指挥着我们思维、情感与行动的神秘堡垒，长期以来被认为是身体的“免疫豁免区”（immune privilege site）。这就像一个戒备森严的“禁区”，被一道被称为“血脑屏障”（blood–brain barrier）的无形高墙牢牢守护，以防止任何潜在的“入侵者”——免疫细胞——闯入，从而避免对脆弱的神经组织造成炎症损伤。基于此，教科书普遍告诉我们，在健康的大脑中发现淋巴细胞（lymphocytes），几乎就意味着疾病的发生，是神经病理学（neuropathology）的信号。大脑周围的脑膜（meninges）被认为是免疫细胞能够合法“安家”的***近邻。

然而，事实果真如此吗？在健康状态下，我们的大脑内部真的空无一人，免疫细胞真的与它“老死不相往来”吗？如果它们真的存在，又扮演着怎样的角色，从何而来，如何被大脑所“驯化”？

《Nature》上发表的突破性研究“The subfornical organ is a nucleus for gut-derived T cells that regulate behaviour”，彻底颠覆了这一根深蒂固的传统认知，揭示了一个令人振奋的生物学秘密！它***明确指出，在健康的哺乳动物（包括小鼠和人类）大脑中，竟然“潜伏”着一群特殊的T淋巴细胞（T lymphocytes）。更令人惊讶的是，这些细胞并非随意散布，而是主要集中定居于大脑深处一个鲜为人知但至关重要的区域——下穹窿器（subfornical organ, SFO）。这项研究不仅揭示了这些T细胞独特的“基因身份证”（transcriptomic profile），更***提出了一个***的“肠-脑-脂肪轴”（gut-brain-fat axis）概念，揭示了你的肠道微生物和白色脂肪组织，如何通过这些T细胞，精妙地调控***神经系统（CNS）的稳态，甚至悄悄影响着我们的日常行为！ 

颠覆认知——健康大脑中的免疫细胞新据点

神秘访客的***亮相：T细胞在大脑深处“安家”

为了寻找大脑中是否存在血管外T细胞（extravascular T cells），研究团队首先对8-10周龄的健康小鼠大脑进行了地毯式扫描。通过高精度免疫组织化学（IHC）和荧光显微镜技术，他们能够清晰地识别出表达CD3和CD4标记的T细胞（CD3+CD4+ T cells），并与血管（由CD31标记）进行区分。

他们惊喜地发现，大脑中确实存在少量但清晰可见的血管外CD3+CD4+ T细胞，这些细胞与血b管在空间上是分离的。在所检查的九个脑区中，这些血管外CD3+CD4+ T细胞的密度在下穹窿器（SFO）中***高。下穹窿器是一个感官脑室旁器（circumventricular organ, CVO），它位于血脑屏障薄弱的区域，是监测血液成分、调节进食、饮水等关键生理功能以及自主神经活动的重要***。

除了明确的血管外T细胞，研究人员还观察到一些T细胞与血管直接接触或紧邻，他们称之为血管旁T细胞（vascular adjacent T cells）。这些细胞同样主要集中在下穹窿器（SFO）和脉络丛（choroid plexus）。综合来看，将血管外和血管旁T细胞都考虑在内，下穹窿器（SFO）中的T细胞数量在所有被检查的脑区中***多。

为了进一步验证这些发现是否适用于人类，研究团队获取了无神经系统疾病的已故人类大脑样本。结果令人振奋：在人类大脑中，T细胞同样广泛存在于血管外区域，并且下穹窿器（SFO）也是T细胞密度***高的区域，甚至超过了脉络丛（choroid plexus）。这表明，大脑中存在驻留T细胞并非小鼠特有现象，而是哺乳动物普遍的生理特征。

身份揭秘：脑部T细胞与脑膜T细胞的“基因身份证”

既然大脑中存在T细胞，那么它们与大脑周围的脑膜T细胞（meningeal T cells）有什么区别呢？为了回答这个问题，研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对从小鼠大脑和脑膜中分离出的血管外T细胞进行了深入分析。

他们发现，脑部T细胞在转录组（transcriptomic）层面与脑膜T细胞截然不同，两者在UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）聚类图上呈现出清晰的分离。脑部T细胞显著高表达与组织驻留（tissue residency）相关的基因，例如CD69、Runx3和CXCR6（趋化因子受体CXCR6），以及TH1细胞（辅助性T细胞1型）特有的基因，如Tbx21（T-bet转录因子）、Cxcr3（趋化因子受体CXCR3）和Ifng（γ干扰素）。这表明脑部T细胞具有更强的组织驻留特性和效应功能。而脑膜T细胞则主要表达幼稚（naive）或干细胞样记忆（stem-like memory）T细胞相关的基因，提示它们可能更像是外周循环的T细胞。

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