在很长一段时间里，神经退行性疾病领域的探索者们都将一种名为磷酸化tau蛋白 (phosphorylated tau, 简称p-tau) 的分子，视为阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 独有的核心病理标志物。当大脑组织中开始沉积淀粉样蛋白-β (amyloid-β, Aβ) 时，神经元内部的tau蛋白会发生异常磷酸化，进而释放到脑脊液和血液中。因此，血液中的p-tau水平升高，一直被公认为是AD病理改变的重要诊断信号。

然而，生物学的复杂性往往会在***意想不到的地方展现其令人着迷的一面。如果血液中p-tau的升高，并不只是大脑对于Aβ沉积的特异性反应，而是一种更为普遍的、针对任何类型淀粉样蛋白沉积的细胞应激信号呢？《Nature Medicine》的研究报道“Blood phosphorylated tau elevation as a biomarker in immunoglobulin light chain and transthyretin amyloidosis”，在这项由多个国际***医学中心联合开展的研究中，研究人员发现，在***常见的系统性淀粉样变性疾病——免疫球蛋白轻链 (immunoglobulin light chain, AL) 淀粉样变性和转甲状腺素蛋白 (transthyretin, ATTR) 淀粉样变性患者的血液中，p-tau同样出现了显著的升高。这一发现不仅挑战了我们对p-tau组织特异性的传统认知，更为系统性淀粉样变性的早期诊断、病情监测以及多发性神经病 (polyneuropathy, PNP) 的鉴别诊断，打开了一扇全新的大门。 

在临床实践中，系统性淀粉样变性的诊断充满挑战。由于其症状涉及多个器官，且早期表现往往缺乏特异性，患者通常需要经历漫长的“诊断奥德赛”。目前，心脏受累可以通过检测血清N端脑钠肽前体 (NT-proBNP) 和肌钙蛋白 (troponin) 来评估，肾脏受累可以通过血清肌酐 (creatinine) 和蛋白尿来反映。然而，要获得确诊，临床医生依然高度依赖侵入性的组织活检，或者针对ATTR的骨闪烁显像。这不仅给患者带来痛苦，也***了疾病的早期发现。

过去的研究已经揭示，脑脊液 (CSF) 和血液中的p-tau不仅与大脑中的Aβ沉积有关，还与丹麦型淀粉样蛋白 (Danish amyloid, ADan) 以及朊蛋白淀粉样蛋白 (prion protein amyloid, APrP) 的脑内沉积相关。在阿尔茨海默病出现临床症状前的一到二十年，患者体液中的p-tau181和p-tau217水平就已经开始上升。此外，在缺乏神经原纤维缠结 (主要由异常p-tau构成) 但存在Aβ或ADan沉积的小鼠模型中，同样观察到了可溶性p-tau的增加。

这就引出了一个非常核心的生物学机制问题。我们知道，在AD的发展早期，tau蛋白的过度磷酸化实际上是神经元在Aβ斑块沉积周围产生的一种应激反应。直到疾病晚期，这种过度磷酸化的tau才逐渐聚集成致病的神经原纤维缠结。

现在，大量的研究表明，tau蛋白并非只存在于大脑内部。在周围神经系统、心肌细胞、骨骼肌乃至肾脏的足细胞中，都广泛表达着一种高分子量的tau蛋白异构体，被学术界称为“Big tau” (重约110-kDa)。我们可以合理推断，在AL和ATTR等外周淀粉样变性疾病中，当淀粉样原纤维沉积在心肌或周围神经等外周组织时，同样会触发一种“淀粉样蛋白诱导的细胞应激反应 (amyloid-induced cellular stress response)”。受累的外周细胞***对内部的tau蛋白进行过度磷酸化，随后这些高磷酸化的tau蛋白被释放进入了血液循环。因此，血液中升高的p-tau，实际上是外周组织在淀粉样蛋白重压下发出的“生化求救信号”。

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