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原发性视网膜色素变性（RP），也称为毯层视网膜变性，是一种进行性、遗传性、营养不良性退行性病变，主要表现为慢性进行性视野缺失，夜盲，色素性视网膜病变和视网膜电图异常，***终可导致视力下降。
近日，温州医科大学“眼视光学与视觉科学”国家***实验室金子兵教授课题组在Cell系列子刊《Stem Cell Reports》杂志在线发表了题为“基于视网膜色素变性患者iPS细胞进行基因修复成功逆转分化类视网膜的纤毛病变”研究论著。
该研究利用视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）病人的100-300mL尿液样本建立了诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC），并分化成病人特异的三维视网膜类器官（3D retinal organoids），进而在培养皿中成功模拟了疾病视网膜的纤毛病变和感光细胞丧失。运用CRISPR/Cas9基因编辑技术修复患者的基因突变后，发现在基因表达谱、蛋白水平及细胞电生理特性等方面能成功阻止了病变的发生。
RP是成年人中途失明的重要病因。虽然其致病基因多达85个，但仅仅RPGR一个基因的突变就导致了多达16%患者罹患此病。RPGR在感光细胞中主要存在于连接纤毛处，负责从内节运输视蛋白至外节，以此产生光电反应。以往研究该疾病主要使用基因突变小鼠和犬类模型，但由于这些动物跟人类种属不同，基因型表型间存在诸多差异，不能很好的诠释人类RPGR基因突变所造成的RP进程；再者RP患者视网膜的标本本身难以取得，这无疑给机制的研究造成了困难。针对以上难题，获得病人特异性iPSCs，将其立体分化以此模拟病人自体视网膜的发育和疾病发生发展，是研究此病机制和治疗的***佳途径。
文中三个病人的iPSCs均重编程自尿液里脱落的细胞，安全无创的方法使病人依从性更佳。在正常分化三维视网膜中，长达35周的培养使其具备延长的视锥、视杆细胞外节，并拥有感光细胞特有的电生理特性。然而RPGR病人的3D视网膜视锥视杆细胞均显著减少，且存活的视杆细胞中还存在大量异常形态并分布紊乱。RNAseq数据分析发现病人组感光细胞相关的转录组表达量均显著降低；膜片钳数据也显示，病人3D视网膜丧失了感光细胞的电生理特性；而且，纤毛长度在病人的iPSCs、视网膜色素上皮细胞和感光细胞中都显著变短。采用CRISPR/Cas9修复RPGR突变后，基因修复组分化的3D视网膜感光细胞在转录组、蛋白表达、电生理特性上都得到了挽救，纤毛长度也恢复了正常。这从概念上对基因修复进行了验证，修复致病基因RPGR的确可以治愈其引起的RP疾病。
据悉，该课题组已经建立了较大规模的“夜盲症”病人iPS细胞库，今后将继续扩大疾病iPSC库规模，并在细胞和分子水平致病机理挖掘、药物筛选和新药研发方面展开更多的研究。
