中国作为乙肝大国，肝癌发病率一直位居全球***。过往的研究表明，肝癌的发生和发展与个体间基因的遗传多态性密切相关，今天我们就带领大家来好好认识和解读5种与肝癌易感性相关的主要基因。

1、CYP1A1基因（细胞色素P450 1A1基因）

定位于15q22，长度6.3kb，含7个外显子，6个内含子。对肝癌患者和健康人群的CYP1A1基因进行对照分析,发现以下两种位点突变频率***高：1、CYP1A1基因的3’端非编码区的多聚A位点下游第264位碱基T→C突变；2、CYP1A1基因第7外显子第4889碱基A→G突变。携带以上两种突变型基因的个体患肝癌的风险会明显增高。

CYP1A基因编码的蛋白酶可参与致癌物如亚硝胺和苯比芘的代谢解毒作用，当基因发生突变后，编码的蛋白酶解毒能力下降，从而导致肝癌的发生率增加。同时，也有研究显示，CYP1A1基因第462位点突变可以明显增加吸烟人群患肝癌的风险。

2、p53（广谱抑癌基因）

定位于17q13.1，长度16-20kb，包括11个外显子，10个内含子。p53基因是目前研究发现的与肿瘤***为密切的一种抑癌基因，在一半以上的人类肿瘤组织中均能检测到p53的突变。在肝癌中,p53突变主要发生在第7外显子的249位密码子第3号碱基G→T突变。此外,p53基因也存在第8外显子273位密码子第1号碱基C→T突变。发生这两种突变的人群患肝癌的风险显著增加。

p53基因所编码的P53蛋白，主要参与细胞生长周期的调节，对受损的细胞或者过度繁殖的细胞产生抑制作用，从而启动人体的修复机制，如果生长无法抑制，或者修复无法达到，则诱导它死亡。p53基因突变后,不但不能抑制细胞的非正常繁殖,还会进一步促进癌细胞的转化和生长，从而显著增加了肝癌的易感性。

3.NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化还原酶基因]

定位于16q22，长度20kb，由6个外显子和5个内含子组成。NQO1基因的突变主要表现在cDNA609位点，当出现碱基C→T突变后，其编码蛋白质的第187位脯氨酸变成丝氨酸，致使该酶失去对抗醌及其衍生物毒性的作用，增加肝癌的风险。

NQO1基因编码的蛋白酶对醌类化合物、硝基芳烃化合物、杂环胺类等都有解毒作用。当细胞处于应激状态时，NQO1基因还可以对P53蛋白起到辅助作用，从而能够修复受损的细胞，或让其发生凋亡，阻止细胞的癌变。另外有研究显示，NQO1突变基因可增加吸烟者罹患肝癌的风险。

4.ALDH2基因（乙醛脱氢酶2基因）

定位于12q24.2，长度4.34kb，包含15个外显子，14个内含子。ALDH2基因突变多表现为G1510A位点的G→A突变，致使氨基酸序列第487位上的谷氨酸被赖氨酸所替换。

ALDH2基因突变会导致乙醛脱氢酶活性降低，致使酒精代谢产物乙醛在体内过度聚集，而乙醛浓度的升高***终可增加肝细胞癌变的风险。研究显示大量饮酒能显著增加ALDH2变异基因型者患肝癌的危险性。除此之外，ALDH2基因同时参与ERK1/2、MAPK等细胞通路的调节，从而歼降低肝癌细胞转移的风险。

5.EPHX1基因（环氧化物水解酶基因）

定位于1q42.1，长度35.48kb，包含9个外显子和8个内含子，编码微粒体环氧化物水解酶。

EPHX1基因与肝癌易感性***重要的突变位点有两个：1、EPHX1基因上第3外显子第337位发生Ｔ→Ｃ突变，使氨基酸序列113位的酪氨酸被组氨酸取代，此种突变会导致酶活性的下降；2、第4外显子第415位的A→G突变，该突变使氨基酸序列139位的组氨酸被精氨酸取代，但这一突变可使水解酶活性升高，致使肝脏对致癌物的代谢能力增强。

EPHX1编码的微粒体环氧化物水解酶活性的减弱，会导致机体对苯并芘、二甲基亚硝胺等物质的代谢解毒能力下降，过多的环氧化物在机体内可与细胞内的DNA结合,造成DNA单链断裂和碱基变位,从而导致肝细胞发生癌变的风险增加。另外研究发现，EPHX1突变可增加吸烟者患肝癌的风险。