青光眼作为当今全球不可逆失明的主要原因，深深的困扰着许多人。近日，一项迄今为止规模***大的青光眼国际研究合作有可能为治疗和预防青光眼指明了方向。这项涉及全世界 6 大洲 36 个国家 12 万多人的研究，用深度基因测序的方法，发现了一种可以预防青光眼的突变基因。

剥落性综合症 (Exfoliation syndrome，XFS) 是***常见的继发性青光眼 (Secondary glaucoma) 的原因，也是开角型青光眼 (Open-angle glaucoma) 的预兆，可导致视力障碍和失明。这种年龄相关的眼病，会使眼睛的前部 (虹膜、睫状体、晶状体和小体) 出现异常的白片。XFS 是一种由于组织中过度产生和逐步积累异常的细胞外物质，而形成的细胞外基质 (ECM) 的系统性障碍。这种疾病在许多人群中很常见，据估计全世界范围内，有 6000-7000 万人受感染。剥脱性青光眼 (XFG) 常常需要激光和外科介入治疗，是全球范围内不可逆失明的主要原因。

XFS 患者的家族关联显示基因遗传是发病的主要原因，这一观察也为后来的青光眼研究指出了方向。2007 年冰岛的一份研究发现，一个常见基因 LOXL1 的变体显示出与 XFS 有很紧密的联系。然而，这样一种 LOXL1 遗传标记的关联在不同族群中，却显示出完全相反的结果，因此该变体对健康的影响尚不清楚。在这项***新研究中，新加坡研究人员发现了 LOXL1 基因中罕见的保护性突变。这种 p.Y407F 突变为 XFS 提供了 25 倍的保护，这也是迄今为止在同类常见复杂疾病中所见过的***大程度的保护机制。

LOXL1 是一种编码赖氨酰基氧化酶同系物 1(Lysyl oxidase homolog 1)的基因，是已知的***个与这种疾病有关的基因位点，在疾病发病机制中被认为起到了核心作用。尽管多态性映射到 LOXL1 的遗传关联有着压倒性的证据，但该等位基因也有几率在某些人群中被“翻转”，使得结果不一致。这种明显的等位基因逆转意味着 XFS 疾病生物学的遗传体系结构是复杂的，值得进一步研究。在 LOXL1 中常见的等位基因翻转不太可能是由于同一族群内的抽样差异，因为已被多个重复试验证实了。研究显示，它们也不可能是由于不同人群的不同的 LD 结构导致的。

对 LOXL1 的深度重新测序使研究人员观察到一种罕见的 p.Tyr407Phe 变异。该研究证实了这种罕见的 p.Tyr407Phe 等位基因的功能和生理作用，它对 XPS 具有很强的保护作用，甚至使其自身超越了基因组的重要性。p.Tyr407Phe 替代了位于 LOXL1 的进化上高度保守的催化区。后续的生物实验表明，保护作用可能是由于弹性蛋白和纤维蛋白 - 1 沉积的增加而使 ECM 稳定的结果。

这一概念得到了组织病理学实验的支持，该实验显示了在 XFS 患者的眼部组织中，它可以降低弹性纤维的形成和组织刚度，以及受损的细胞粘连。研究人员推测，携带这种稀有的保护性的 p.Tyr407Phe 变异可以维持细胞的完整性，使细胞更能抵抗破坏 ECM 的环境压力。研究人员同时也小心的指出，这种方法的一个局限性是 p.Tyr407Phe 的生物机制没有在 RNA 层面上进行测试，因为有可能 p.Tyr407Phe 会影响 RNA 的稳定性。从全基因组关联分析（GWAS）中出现的 7 个位点并不影响单一的发病途径，这也支持了 XFS 是一种复杂的系统性的老化疾病，可能由多种途径和不同类型组织的遗传病变引起的假设。

在这项研究中，研究人员发现除了 POMP 和 TMEM136 外，还有 3 个 XFS 易感基因位点，它映射到 Class III MHC 区域的 AGPAT1(6p21)，到 RBMS3(3p24)和接近 SEMA6A(5q23)。AGPAT1 被确定为ω- 6(n - 6)多不饱和脂肪酸 (PUFA) 水平的易感位点，这可能与老龄化人口中的心血管风险有关。据报道，MHC 位点 (AGPAT1 所在位置) 也与阿兹海默症和帕金森病直接相关，它们与 XFS 一样是与年龄相关的疾病。尽管 AGPAT1、RBMS3 和 SEMA6A 的生物学作用还没有被完全了解，但这些位点关联上的一致证据为研究 XFS 疾病的生物学机制提供了进一步的途径。