近日，纪念斯隆凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，简称 MSK）的研究人员在《JAMA》杂志上刊登了重磅研究成果。他们采用独特的肿瘤检测技术 MSK-IMPACT，对 1040 名晚期癌症患者的 410 个癌症相关基因进行了测序，还对包括 ACMG 标准和指南所推荐的癌症易感基因在内的 76 个癌症相关基因突变进行了胚系分析。

研究的结果颇令人震惊：研究人员确定了 182 名患者携带临床上可靶向治疗的胚系癌症相关基因突变，占所有患者的 17.5%，但以往的研究中，检测的结果只有 3%-12.6%！[1] 这意味着这种分析方法更***，当前的癌症相关基因检测方法，低估了携带易感基因癌症患者的比例。

更让研究人员吃惊的是，如果根据患者的表型、家族史和现行的临床指南，这 182 名患者中将会有 101 名患者（55.5%），不会被建议去做基因检测 [1]！

采用这种新的分析方法，扩大癌基因检测的范围，既可以给癌症患者提供更加精确有效的个性化治疗，又能够给患者亲属提供遗传咨询，可谓是一举两得，对癌症的防治来说，是一个重大的突破！目前的基因检测，是根据患者的家族史和 ACMG 标准和指南，依据癌症的表型，选择几种特定的癌基因进行检测，这往往会错过一些非高危基因。

MSK-IMPACT（Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）是一个更加***的癌症测序技术。目前，常规针对癌症的测序只在少数几种癌症中进行。相比之下，MSK-IMPACT 适用于任何一种癌症，还可以检测到基因上所有蛋白编码区突变、拷贝数变化（CNAs）、启动子突变和基因组重排等，因此能够检测到罕见的突变以及其他关键的遗传变异。这种检测是肿瘤精准治疗的一个重要组成部分，灵活、***的鉴定治疗中可靶向的基因 。

MSK-IMPACT 基于二代测序技术，它不同于传统方法中对肿瘤全基因组或蛋白编码基因测序，而是以过去的癌症研究为基础，研究人员确定了 410 个癌症相关基因，对患者这些基因上所有的重要区域都进行了测序，以便更***地了解患者的“遗传变异”情况 。

这 1040 名癌症患者中，有 81.3% 的患者处于癌症 IV 期，其中***常见的是乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌。有 182 名（17.5%）患者携带临床上可用于癌症预防或靶向治疗的胚系癌症相关基因突变，但以往的研究中，检测的结果只有 3%-12.6%！[1] 这意味着这种分析方法更***，当前的癌症相关基因检测方法，低估了携带易感基因癌症患者的比例。

然而 182 名患者中，只有 81 名患者的胚系癌症相关基因与其家族史和肿瘤表型一致，另外 101 名（55.5%）患者的胚系癌症相关基因突变，根据现行临床指导标准，使用肿瘤表型导向的基因检测是无法检出的。

分析的 76 个胚系癌症相关基因突变，膀胱癌患者的携带率为 56.3%（9/16），胰腺癌患者的携带率为 25.0%（44/176），前列腺癌患者的携带率为 19.6%（71/362），肾癌患者的携带率为 16.4%，结肠癌患者的携带率为 9.2%（8/65）。另外，癌症 IV 期的患者中，胚系癌症相关基因突变的比例，远高于癌症 0 -III 期的患者。

本研究的通讯作者之一，MSK 临床遗传学服务总监兼***研究员，Kenneth Offit 博士表示：“如果根据现行的临床指导，那么这 182 人中，超过半数不会进行筛查或咨询，很大程度上是因为家族史不全。另外，遗传性的癌症可能更具有侵袭性！”

在检测的基因中，涉及 DNA 修复途径的基因突变，在前列腺癌患者中占 13.5%（49/362），其他类型癌症患者为 12.8%（87/678）。研究人员发现，22% 的 BRCA1/ 2 基因突变位点和 42.8% 的错配修复突变位点，根据现行的临床指导，携带这些基因突变的患者将不会被推荐去做基因检测。

Offit 博士解释了他们研究的意义，采用他们的方法，可以检测到传统的表型方法无法检出的突变基因，尤其是在 DNA 修复基因突变方面。

晚期前列腺癌患者的 BRCA1/ 2 基因突变频率更高，使得这类患者有可能受益于 PARP 抑制剂治疗，这种常用于卵巢癌治疗的药物也获得了更广的临床应用 [5]。

新方法还可以检测到与微卫星不稳定性（MSI）相关的 DNA 错配修复基因（如 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2）突变。由于 PD- 1 抑制剂 Keytruda 已被批准用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤患者，目前，MSK 研究人员也在对 MSI- H 的前列腺癌患者进行相关的免疫治疗 [5]。

另外，这个研究还有一个重要的意义就是对遗传咨询做出一些指导，根据研究人员的建议，有 29 名患者的亲属也进行了基因测序，结果显示他们携带了 13 个临床上可靶向的突变，这是根据现行临床指南推荐的基因检测所不会去推荐检测的！其中 20 名亲属采取了癌症风险监测和降低癌症风险的手术，比如一名晚期前列腺癌患者的女儿，就根据检测的结果，接受了专家的推荐，进行了卵巢切除术。

这项研究凸显了癌症早期筛查新方法的重要性。检测肿瘤中的游离 DNA，将作为 MSK 癌症精准防治的一部分。该计划的目标是利用癌症遗传学的知识，来指导开发新的早期筛查方法、以及潜在的预防方法。

不过，这项研究也存在几个不足之处。比如，还没有足够的后续跟踪调查，来评估遗传信息对患者或其亲属造成的影响，包括由于筛查的假阳性结果而引起的潜在危害。另外，由于研究中的患者存在独特的人口特征和病例组合，将研究结果外推至实际的社会环境中还有一定的局限性。另外，这种检测方法的价格也非一般患者所能承受的。

正如 Offit 博士表示，“根据我们二十年来的经验，我们相信胚系测序可以改善癌症患者或其亲属的癌症结局。然而，在将这种新方法普及之前，需要进行更多的研究。”