CAR-T ，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是***有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

近日，CAR- T 疗法先驱 Carl June 教授的研究团队意外发现了一个可能颠覆传统 CAR- T 治疗的基因突变。它有望让原本治疗无望的白血病患者得到临床治愈。这项发现发表在***学术期刊《自然》上。

创新抗癌疗法的问世，自然离不开严格的临床试验。在这些试验里，一名罹患慢性淋巴性白血病的患者引起了 Carl June 教授等研究人员们的注意。按试验计划，这名患者将进行 3 次 CAR- T 细胞的输注治疗。可是在接受了两次治疗后，他的病情依旧没有得到有效缓解。

▲这名患者***终还是出现了病情缓解（图片来源：《自然》）

“直到治疗后的第 50 天，这名患者才出现了细胞因子释放综合征，这表明 CAR- T 疗法终于有了抗肿瘤效果。”该研究的另一名负责人 J. Joseph Melenhorst 教授说道。后续的医学影像分析也证实了这一点。在进行了***后一个疗程的治疗后，这名患者的病情得到了彻底的控制。自 2013 年接受治疗以来，他已经 5 年无癌，达到临床治愈。

尽管取得了理想的治疗效果，但这名患者的曲折经历却让研究人员们百思不得其解。通常来说，CAR- T 疗法要么迅速起效，要么彻底无效，哪有过了 50 多天才突然起效的道理？

“这个治疗效果是我们所期盼的，但我们能从每一名患者身上学到很多东西，” Carl June 教授说道：“我们重新回到了实验室，想尽可能了解背后发生了什么。”

▲研究发现这名患者的身体里，一类细胞占了统治性的地位（图片来源：《自然》）

对这名患者的分析揭示了一个令人惊讶的事实——在他体内，94% 的 CAR- T 细胞竟然来自于同一个祖先！“这实在是令人惊讶的发现，”该研究的***作者 Joseph A. Fraietta 教授说道：“这告诉我们，CAR- T 疗法所需的***低剂量，仅仅是一个细胞！”

这个细胞究竟发生了什么？通过测序，科学家们发现在基因改造的过程中，嵌合抗原受体（CAR）序列被意外地插入到了一个叫做 TET2 的基因里。在正常情况下，TET2 控制了血细胞的生成，避免了它们的过度增殖。而一旦 TET2 基因的结构被破坏，这个 CAR- T 细胞就开始快速繁殖，顺便把患者体内的白血病消灭得干干净净。

▲抗 CD19 的 CAR 序列意外插入到了 TET2 基因中（图片来源：《自然》）

为了确认 TET2 基因是 CAR- T 疗法起效的关键，研究人员们用 shRNA 对其表达进行了抑制。果不其然，一旦 TET2 基因的表达水平得到了下调，CAR- T 细胞就出现了显著的扩增。基于在患者中取得的数据，以及体外实验的验证，研究人员们在论文***后指出，TET2 的失活可能有助于产生强力的 CAR- T 细胞。这些细胞不但能快速起效，还能长久生存。他们乐观地估计，或许单个 CAR- T 细胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。倘若这一案例能得到更多临床试验的重复，无疑将大大缩短 CAR- T 细胞的制备流程，为这一疗法带来***。

▲抑制 TET2 的表达可以促进 CAR- T 细胞的增殖（图片来源：《自然》）