罕见病是指那些发病率极低的疾病。罕见疾病又称“孤儿病”，在中国没有明确的定义。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。例如，美国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；日本规定，罕见病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500）的疾病，中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见病的标准。

据统计，在已被确认的7000种罕见疾病中，单基因疾病约占80 %。随着基因治疗发展迅速，从技术角度看，目前针对单基因疾病的基因疗法似乎更可行。因此，在大多数临床试验从严重的联合免疫缺陷病等单基因疾病转向心脏病和癌症等多基因疾病之前，罕见病可能是基因疗法的首要应用领域。

除了制药、生物技术和医疗器械公司，针对罕见病进行的基因治疗也得到政府的支持。

例如，美国国立卫生研究院（NIH）共同基金为NIH未诊断的疾病网络分配了约2亿美元，以加速对罕见和未知疾病的诊断及致病机理的揭示等工作。

此外，NIH已经启动了罕见和被忽视疾病的治疗方案（TRND），该方案监管一系列试点项目，以解决基因治疗发展中的具体障碍。在与生物技术和学术机构的合作下，TRND希望扩大基因载体制造并传播***佳做法，以获得监管批准的新基因疗法。

两款重要平台

“对罕见疾病进行基因治疗，这是一个非常激动人心的策略。”NIH的Philip J. Brooks博士说，“目前，两种病毒载体平台正“浮出水面”——用于体内基因治疗的腺相关病毒AAV以及用于涉及造血干细胞的体外基因治疗的慢病毒lentivirus。”

***近，在波士顿召开的2018年罕见疾病基因治疗会议上，Brooks博士的乐观态度得到了哈佛医学院神经学副教授Casey a . Maguire 的赞同。Maguire博士主持了一个研讨会，内容涉及AAV载体的当前组件、具有改进的组织靶向性和承载能力的交付技术以及可避免免疫反应并发症的再给药策略。

Maguire博士表示，他的研究团队目前正在参与多种基因治疗应用，包括遗传性耳聋和脑瘤等特定疾病，以及阿尔茨海默氏病和X连锁肾上腺脑白质营养不良等神经系统疾病。

Maguire博士认为，AAV递送载体不仅可以用于基因治疗研究，而且可以用于罕见疾病的治疗。它具有3大优势：（1）它们只产生轻微的免疫反应；（2）不同的AAV血清型可用于向多种类型的组织传递基因；（3）它们感染***和不***的细胞，但不会将遗传物质整合到宿主基因组中，AAV递送的遗传物质通常留在基因组之外，作为蛋白质转录的模板服务于细胞。

可接受AAV递送基因治疗的罕见疾病包括芳香酸脱羧酶缺乏、血友病A、血友病B和脊髓性肌萎缩。AAV技术也是美国***种针对特定基因突变引起的疾病的直接给药基因疗法。

而Luxturna则是***获批用于治疗遗传性视网膜疾病相关双等位基因RPE65基因突变的平台。该平台已经用于将遗传物质整合到***和非***细胞的基因组中，以促进细胞工程应用。这些载体在实验治疗中也显示出希望，包括采集患者干细胞、体外操作以及将它们再注入患者体内。这种方法已经用于治疗X连锁的严重联合免疫缺陷( SCID )、Wiskott - Aldrich综合征、腺苷脱氨酶- SCID和白营养不良(即X连锁的肾上腺脑白质营养不良、异色细胞和球粒细胞白血病)。

基因组编辑

2017年11月，一位粘多糖病II型（MPS II，也被称为亨特综合症）患者接受了Sangamo的SB-913治疗（第I/II期临床试验），这是一项可实现体内基因编辑的疗法研究（即***研究），也是针对亨特综合症***开展的一种旨在精确编辑体内细胞DNA的治疗方案。当时Sangamo Therapeutics的***执行官Sandy Macrae博士说：“我们正处于基因组医学新前沿的转折点。”

SB-913利用Sangamo的锌指核酸酶( ZFN )基因组编辑技术以及肝靶向AAV载体将纠正基因导入肝细胞DNA中的精确位置。一旦该基因位于白蛋白基因的适当位置，它就能使肝细胞产生稳定和终身供应的iduronate-2-硫酸酯酶。（如果这种酶由于IDS基因的突变而失活或缺失，有毒碳水化合物会在整个身体的细胞中积累）。

根据Sangamo在去年2月于***亚哥举行的2018年世界专题讨论会上的海报介绍，在***研究中接受治疗的前两名患者对SB-913治疗反应良好。

“到目前为止，还没有发现与研究药物有关的安全问题。” ***研究的主要研究者Paul Harmatz博士指出。 Brooks博士认为，这项技术适用于多种疾病的治疗。“事实上，”他说，“NIH新计划的目标是加速基于基因组编辑疗法的发展。”

Microdystrophin基因转移

在2018年罕见疾病基因治疗会议上，Solid Biosciences的COO Alvaro Amorrortu讨论了基因治疗规模化生产的战略决策。在这次演讲中，Amorrortu借鉴了其公司在发展杜氏肌营养不良症（DMD）治疗方面的经验。（在DMD罕见疾病中，抗肌萎缩蛋白基因突变导致低水平的抗肌萎缩蛋白，从而导致退行性肌肉疾病，患者很少能活到30岁）。

Amorrortu说：“我希望能从我们的经验中学到一些关键的知识，在基因治疗的持续增长的领域中，不断提高生产流程和能力，特别是对于DMD这种具有挑战性的罕见遗传性疾病。”

“从一开始，我们就希望确保制造业不会抑制药物开发的关键路径，无论是成功地提供临床试验还是扩大规模以满足商业市场的需求。这并不总是容易的，但我们认为我们选择了正确的道路。”

2017年11月，Solid Biosciences宣布，它已经启动了SGT-001的临床试验，这是该公司治疗DMD的主要microdystrophin基因转移候选体。这些活动包括在佛罗里达大学的I / II期临床试验IGNITE DMD中对***位患者进行给药。

SGT-001于2018年2月14日开始使用。几天后，患者因血小板计数减少，随后红细胞计数减少和补体激活住院。“患者在肝功能测试中没有表现出凝血病(出血性疾病)的迹象或症状，也没有与基线水平相关的变化，”该公司在一篇新闻稿指出，“病人对治疗反应良好，现时并无症状。”

Solid Biosciences将这一意外事件归类为疑似意外严重不良反应( SUSAR )，并将其报告给FDA，FDA的反应是暂停试验。“我们正在与FDA合作，以更好地了解导致临床暂停的意外事件，并制定计划来监控和管理未来可能发生的事件。”该公司***执行官Ilan Ganot表示。

该公司还表示，它仍然相信SGT-001的潜力。目前，Solid Biosciences继续致力于其针对DMD各个方面的治疗组合，包括从其遗传根源到多种疾病表现。

前景光明

科学与商业化在临床试验中治疗病人的成功结合，对罕见的基因疾病患者具有重要意义。