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近日发表在《 Nature Communications》上的一项研究表明，雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者接受激素减量治疗后表现出克隆复杂性，因此临床上应该对患者治疗前后的肿瘤基因组进行比较分析，以便得到指导治疗的重要信息。
来自华盛顿大学医学院麦克唐奈基因组研究所（McDonnell Genome Institute）和贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究人员对原发性肿瘤样本进行了全基因组测序，这些样本来自于22名患有II 期或 III期乳腺癌的绝经后妇女，取用了她们在接受芳香化酶抑制剂新辅助激素治疗前后的肿瘤样本。研究小组还对相匹配的正常样本进行了基因组测序，对肿瘤样本进行了RNA测序。
通过分析这些数据，研究人员发现在治疗前后以及肿瘤的不同部分存在突变模式和克隆群体的显著异质性。结合治疗效果分析发现，雌激素受体阳性乳腺癌具有遗传多样性，并且在激素治疗后出现大量突变。
文章共同通讯作者Matthew Ellis说，“在治疗造成的环境压力下，肿瘤会形成新的亚克隆，这些克隆会在治疗环境下生存并生长，这也就是为什么我们会在治疗ER阳性乳腺癌的***后阶段出现困难。我们在大部分肿瘤中都发现了这个情况。”
研究人员***关注了22名绝经后女性患者，她们患有ER阳性luminal A型或luminal B型乳腺癌，其中12个人患有芳香化酶抑制剂敏感型肿瘤，另外10个出现芳香化酶抑制剂抗性。
来自这些患者的肿瘤样本曾在一项试点研究中被测序过，研究小组又对手术切除样本进行了基因组测序，以了解肿瘤在接受芳香化酶抑制剂新辅助治疗前和接受治疗四个月后出现的遗传模式。
研究人员还对20个基线时的肿瘤样本和18个手术时采集的肿瘤样本进行了RNA测序，另外还对其他几十个病例的肿瘤样本进行了靶向基因panel测序。
结果发现，在这22名乳腺癌患者中，2名患者治疗前后的肿瘤突变模式保持相对稳定，其余20名患者则出现了更加复杂的突变模式。
在其中2个病例中，研究小组揭示了所谓“碰撞瘤”在遗传上是完全不同的，碰撞瘤是指同一个体中两个独立的原发性肿瘤相互碰撞或浸润而形成的肿瘤。
根据RNA测序和肿瘤免疫组化数据，治疗前被分类为ER阳性的乳腺肿瘤，在接受芳香化酶抑制剂新辅助治疗后肿瘤中同时出现ER阳性和ER阴性。
在另外18个病例中，肿瘤在治疗前后出现了明显不同的肿瘤突变模式和复杂的克隆转变。例如在一个患者中，基线时在大部分细胞中检测到的亚克隆，在治疗后几乎被基线时只存在于2%细胞中的另一个亚克隆替代。
另外57个乳腺癌病例的靶向测序和全基因组测序数据也表现出类似的复杂性。研究小组在治疗后的肿瘤序列中发现了抗性突变猛增，包括ESR1基因变异。
文章共同通讯作者Elaine Mardis说，“这项研究表明，降低ER阳性乳腺癌的雌激素水平改变了肿瘤的遗传学，这些改变对于指导手术切除肿瘤后患者的治疗非常重要。”
