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BRCA蛋白质在细胞DNA修复中起着关键作用，当它突变时，会导致基因错误复制，促进癌症的发展。如果癌细胞中的BRCA修复系统被禁用，细胞就会转向备用修复机制，并适应这一备用修复途径，进而逃避靶向药物的治疗。
近日来自美国坦普尔大学癌症所的一项新研究表明，使用两种靶向疗法可同时消除至少两种备用修复机制，从而有助于确保癌细胞的根除。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.034
携带BRCA缺乏突变的肿瘤细胞通常依赖于由被称为PARP1 的蛋白质介导的DNA修复。临床上，PARP1抑制可显著改善遗传性BRCA突变癌症患者的无进展生存率。
然而，随着时间的推移，PARP1抑制效果下降，导致癌症复发。Skorski博士认为，这是因为仅瞄准一条途径是不够的。他说:“肿瘤细胞***终通过激活BRCA介导的修复途径的另一个备份来逃避PARP1抑制。我们以前的研究表明，依赖于RAD52的通路可能是一种逃逸途径，这让我们想知道同时抑制PARP1和RAD52是否能引发更有效的致死作用（抗癌作用）。"
发现RAD52抑制剂
为此，Skorski博士的团队首先在体外对BRCA缺陷实体瘤和白血病细胞系进行了一系列实验来验证他们的想法。通过使用一种实验性的RAD52抑制剂，他们证明，在使用PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib，一种FDA批准的药物）治疗的细胞中，RAD52阻断增强了叠加的致死效应 。对于所有的肿瘤类型，双重治疗完全根除了BRCA缺乏的肿瘤细胞。
随后，研究人员在携带BRCA缺陷肿瘤的小鼠中测试了这一同步靶向策略。研究中，他们概述了BRCA缺陷对乳腺癌以及急性和慢性髓系白血病的影响，并发现双重抑制对体内肿瘤有很强的抑制作用，表现出了比单独使用任何一种药物都更强的活性。
重要的是，实验还表明，无论在体外还是体内，具有正常BRCA活性的正常细胞都不会受到双重治疗的影响。论文***作者Katherine Sullivan-Reed解释说:“正常细胞会继续使用BRCA介导的修复作为其主要DNA修复途径，并不严重依赖PARP1或RAD52。”使正常细胞相对不受伤害有助于***患者可能遭受靶向癌症治疗带来的副作用。
重要意义
总的来说，这项新的研究为开发一种临床上可行的抑制RAD52的药物，以及开发一种专门针对携带BRCA缺陷肿瘤患者的筛查测试奠定了基础。
研究团队还计划继续研究替代性DNA修复途径，这些途径对于肿瘤细胞至关重要，但在正常细胞中不是必须的 。
