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在***学术期刊《细胞》***新上线的一批论文中，来自洛克菲勒大学的一支科研团队为我们带来了新的洞见——研究人员们找到了让癌细胞对T细胞免疫疗法产生耐受的“***细胞”及关键蛋白，并阐明了背后的具体作用机制。这一发现有望克服这种免疫疗法的耐受性，减少癌症的复发。
“免疫疗法是癌症治疗的一大令人兴奋的进展，患者能够得到不可思议的***初缓解，”本研究的***作者Yuxuan Miao博士说道：“但（癌症的）复发率令人失望。”
为了探明癌症在T细胞免疫疗法治疗后依旧复发的原因，研究人员们首先构建了一个动物模型，并选择皮肤鳞状细胞癌作为研究对象。在他们看来，鳞状细胞癌是全球***为致命的第六大癌症，会影响皮肤、头颈、肺部等重要器官，因此研究的意义重大。而在小鼠中，随着HRAS驱动的突变，良性的乳头状瘤会逐渐恶化和扩散，有着明确的病程。***为关键的是，T细胞免疫疗法能对它们进行很好的初步治疗，而在病情得到控制的一段时间后，癌症也会出现复发。为了研究复发的机理，这个模型堪称***。
如同他们所料，在注射入免疫T细胞后，小鼠模型的肿瘤体积出现了明显的缩小。随后，他们利用荧光激活细胞分选（FACS）方法，去除了肿瘤中不相干的细胞，寻找哪些细胞在T细胞免疫疗法的治疗下还能存活。
▲筛选肿瘤中存活细胞，并对其进行分析的方法（图片来源：参考资料[1]）
一系列分析后，他们找到了一类在治疗后还能存活的癌细胞，它们具有干细胞的特性，也因此被称为“肿瘤起始干细胞”（tumor-initiating stem cells）。“这些干细胞只占肿瘤质量的2%，但它们非常狡猾，” Yuxuan Miao博士评论道：“它们会让自己变得不起眼，避免免疫系统对它们进行清除。但***后，它们又会长成新的肿瘤。”
那么，有什么办法可以消灭这些干细胞，从源头消除癌症的复发呢？我们首先得理解这些干细胞逃脱T细胞免疫疗法的机制。结合过去的研究与进一步的发现，研究人员们指出，这些干细胞本身会对TGF-β做出反应，变得具有侵袭性。而在这些细胞恶化的过程中，研究人员们还意外地发现，它们表面上会出现CD80，这原本是应该出现在免疫细胞上的一类蛋白！当肿瘤起始干细胞表面的CD80与细胞毒性T细胞表面的CTLA-4结合后，就会弱化T细胞的活性，让T细胞免疫疗法无法杀伤这些干细胞，留下癌症复发的种子。
▲本研究的图示
顺着这一思路，研究人员们发现，通过抗体抑制CTLA-4，或是敲除CD80基因，都会让这些肿瘤起始干细胞变得脆弱，容易被T细胞免疫疗法所杀死，从而避免癌症的复发。类似的，如果抑制TGF-β对这些干细胞的激活，杜绝它们的恶化，也能达到同样的治疗效果。
