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近日，来自以色列特拉维夫大学的研究人员在《Science Advances》上发表了题为CRISPR-Cas9 genome editing using targeted lipid nanoparticles for cancer therapy的研究成果，其开发了一种新型的基于脂质纳米颗粒的递送系统，使用该系统进行CRISPR-Cas9基因组编辑的效率可达84%以上，且能明显抑制肿瘤的生长，使存活率提高80％。这一创新为癌症治疗和研究开辟了新途径，并为非癌组织的靶向基因编辑提供了潜在的应用。
DOI: 10.1126/sciadv.abc9450
脂质纳米颗粒（LNP）是临床认可的非病毒核酸传输系统。研究人员使用Cas9 mRNA替代质粒DNA，并对其和sgRNA进行修饰，以增强RNA稳定性并降低免疫原性，同时设计使用了4个来自新型可电离氨基脂质库的可电离阳离子脂质共封装Cas9mRNA和sgRNA。其中L8-cLNPs(CRISPR LNP)的生物物理性质与临床批准的LNP制剂MC3-cLNPs相似，且Cas9 mRNA和sgRNA的包封效率相比较高。对L8-cLNP破坏基因的效率和特异性进行评估，发现其基因修饰率可达94%，且在非靶向基因座上的编辑率低于0.1％。
PLK1是有丝***所需的激酶，缺乏它会导致G2-M期细胞周期停滞且***细胞死亡。为了探索cLNPs在癌症中进行基因组编辑的潜力，研究人员使用sgPLK1-cLNPs处理了两种侵袭性和难治疗的癌症的癌细胞系：胶质母细胞瘤和转移性卵巢癌。结果发现该基因编辑可有效地破坏PLK1基因，在两种癌细胞中编辑率可达84％和91％，处理48小时后两种癌细胞系均出现了细胞周期停滞和死亡，并且经治疗相关剂量全身给药实验确保了L8-cLNPs不存在毒性或免疫原性。
然后，研究人员对该cLNPs在体内的治疗功效进行了评估。将sgPLK1-cLNPs立体定向注射到已构建的肿瘤小鼠模型中，分析其单细胞肿瘤悬液中的PLK1基因编辑效率及PLK1基因破坏引起的体内细胞凋亡及肿瘤生长抑制情况。肿瘤细胞PLK1基因座中约68％都得到了编辑，且出现了PLK1依赖性细胞凋亡，单次肿瘤内注射sgPLK1-cLNPs也显著抑制了肿瘤的生长，使小鼠的中位生存期从32.5天增加到超过48天，生存率提高了30%。
包括转移性或血液肿瘤在内的多数肿瘤的治疗均需要全身给药，但大多数LNP会被困在肝脏和其他***器官，无法被肿瘤细胞有效吸收。研究人员对靶向EGFR的sgPLK1-cLNPs在转移性卵巢腺癌模型中的疗效进行检测，发现其可有效抑制肿瘤生长并提高总生存率，肿瘤细胞PLK1基因座中约有82％被编辑，小鼠的总生存期提高了约80％。这也说明，靶向性cLNPs可用于靶向治疗弥漫性肿瘤。
