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CAR-T疗法在恶性血液肿瘤中展现出的强大实力，在治疗实体瘤方面仍然存在许多障碍。究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用等原因。
通常，T细胞活化需要至少两个信号，除了***信号T细胞识别MHC-肽化合物，识别过程中各种信号刺激也是必须的。针对CAR-T细胞治疗实体瘤的难题，科学家们通过向T细胞中引入新的共刺激域，细胞因子基因以及细胞因子受体等策略来增强CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性。近日，上海交通大学杨选明教授团队在Science Translational Medicine期刊上发表研究文章，指出OX40共刺激信号可以增强CAR-T抗肿瘤活性。
目前大多数共刺激信号在T细胞活化过程中与T细胞受体信号一起转导，但在这项研究中，研究人员设计了一种独立于具有T细胞受体的共刺激信号，它们可以单独被活化，刺激T细胞。科研人员筛选了12种共刺激受体，包括ICOS、CD27、CD40L、CD30等，结果发现OX40对于CAR-T扩增的效应***为显著。OX40就是其中一类重要的T细胞共刺激信号，为肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员。OX40的配体OX40L（又称CD252）以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路。这些下游信号的持续激活可以刺激细胞因子的产生，延长T细胞的存活时间，抑制调节性T细胞（Treg）的分化和活性，增强效应T细胞的杀伤能力。
实验中，研究人员还发现，OX40通过上调编码Bcl-2家族成员的基因表达，可以减少CAR-T细胞的凋亡，并通过增加NF-κB、MAPK和PI3K-AKT信号通路的活化来增强细胞增殖。此外，OX40信号不仅增强了CAR-T细胞的细胞毒性，还降低了衰竭标志物，从而在免疫抑制的肿瘤微环境中可以维持CAR-T细胞的功能。
▲OX40增强CAR-T细胞增殖，减少细胞凋亡
体内试验方面，OX40共刺激信号显著增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性，且对于转移性肿瘤具有显著的抑制作用，表明OX40共刺激信号有望用于实体瘤的治疗。
基于本实验的方法，自体20BBZ-OX40 CAR-T疗法已经进入1期临床试验阶段，该疗法目前在B细胞淋巴瘤患者中表现出良好的耐受性和疗效。
▲小鼠模型中，OX40使CAR-T细胞疗法对多种实体瘤具有抑制作用
近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法来克服实体瘤障碍，并采用优化策略用于针对这些特定适应症的CAR-T疗法。我们期待着，随着越来越多技术和临床突破，CAR-T早日实现治疗实体瘤的真实能力。
