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学术期刊《科学》发表的一篇研究论文,为不想肥胖的人带来了福音,也为开发新药物治疗肥胖症提供了潜在目标。 在这项研究中,科学家们为了寻找与体脂高低密切相关的基因,对60多万人进行了外显子组测序分析,并***终确定16个基因的罕见变异体会影响身体质量指数(BMI)。通过小鼠实验,科学家们还确认其中一个叫做GPR75的基因发生变异后,可以赋予小鼠吃不胖的能力!
众所周知,体脂过多导致的肥胖与多种疾病有关,比如糖尿病、癌症和心脏病等。虽然我们可以有意识地通过饮食、运动等方式控制体重,但一个人是不是容易发胖,与遗传因素有着很大关系。 过去就有许多研究致力于寻找与肥胖有关的基因,比如从严重的肥胖儿童(早发性肥胖症)中,科学家们鉴定出了20多个基因对BMI有很大影响;通过大规模人群的全基因组关联研究(GWAS),也发现了数百个常见的基因变异体对BMI有一定程度的影响。
在这项研究中,科学家们对来自英国、美国和墨西哥的64.5万人进行了外显子组测序,这种方法可以识别对肥胖等复杂特征有很大影响的罕见基因变异体。
▲通过外显子组测序,找到和BMI有关的基因变异
通过多基因风险评分等分析,以及体外实验等后续验证,研究人员鉴定出了16个基因,它们在蛋白编码序列上发生的罕见变异与BMI偏高或偏低有显著关联。
▲等位基因频率与BMI相关基因型的效应大小
其中,有一个基因引起了研究人员的格外注意。这个基因名为GPR75,编码的是一种在脑中表达的G蛋白偶联受体。在每10000个接受测序的人当中,大约有4个人的GPR75发生了罕见的蛋白截短变异(protein-truncating variant),导致蛋白编码基因被破坏。只要携带一个这样的基因变异体,似乎天生不容易发胖:BMI比人群普遍值低1.8,体重轻5.3公斤,肥胖概率低54%。 研究人员进一步在小鼠中检验了GPR75基因对于体重的影响。他们把小鼠的这一基因敲除,模拟蛋白功能缺失的情况。结果,同样每天吃高脂肪食物,突变小鼠的血糖控制仍能保持正常,体重增加也明显低于普通小鼠。
▲一条等位基因被敲除和两条等位基因都被敲除的突变小鼠,体重增加幅度比正常小鼠分别低25%和44%
基于这一结果,研究人员在论文中总结说,抑制GPR75或许可以为治疗肥胖症提供新的策略。目前,科学家们已经找到一些能够影响GPR75受体的分子。遗憾的是,这些分子只会激活这一受体,而科学家们需要关闭这些受体,才能带来减肥的效果。这也是研究人员们下一步的***。
《科学》杂志对本文有很高的评价,也做专文进行评述。评述文章指出,缺乏GPR75蛋白能带来清晰的“吃不胖”效果,说明它参与到了与肥胖相关的代谢过程中。尽管全世界携带这一基因变异的人数比例不高,但这个发现有望影响到全世界的每一个人。
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