浙江大学医学院赵经纬教授团队，与暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇教授、复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授及中国医学科学院北京协和医学院陈厚早教授等合作，在Nature Communications在线发表研究论文。综合多种研究手段，该论文发现补充β-烟酰胺单核苷酸（β-NMN），可以增强老年小鼠成年神经干细胞的分化，延缓髓鞘老化，促进髓鞘损伤后的修复。

这一成果为预防***神经系统髓鞘老化和脱髓鞘疾病治疗提供了新的分子靶点和候选药物。

髓鞘（myelin）是包绕神经元轴突的结构，具有重要的生理功能，包括调节神经信号的编码、为轴突提供营养支持等。然而，在衰老过程中髓鞘会出现特征性的结构变化，即髓鞘老化（myelin aging），是***神经系统衰老的重要驱动力。

在***神经系统中，髓鞘由少突胶质细胞（oligodendrocyte, OL）形成。OL胞体或者髓鞘受损引起的髓鞘变性并脱离轴突，称为脱髓鞘（demyelination）。而广泛分布于***神经系统内的成年神经干细胞之一——少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC）有潜力分化发育为成熟的OL，形成新的髓鞘包裹轴突，这一再生过程称为复髓鞘（remyelination）。

研究表明，伴随衰老引起的髓鞘修复能力下降与衰老的OPC分化能力下降密切相关。因此，研究促进老年OPC分化的新方法，可以为延缓髓鞘老化和促进脱髓鞘疾病的复髓鞘治疗提供新策略。

赵经纬教授团队致力于探索促进少突胶质细胞前体细胞的增生及分化的新策略。他们发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的去乙酰化酶Sirtuins中有一个亚型SIRT2，在OL谱系中出现了特异性的高表达。

顺着这一发现，该研究首先确认了SIRT2在OPC中的表达，其表达模式随着髓鞘发育进程，从发育早期大多数在OPC的细胞核转变为主要在成熟OL的细胞质中表达。而通过构建脱髓鞘小鼠模型，赵经纬教授团队发现：在髓鞘修复过程中，SIRT2重新在OPC中表达并入核，且随衰老进程出现下降。

为进一步探究SIRT2与髓鞘修复之间的关系，研究人员使用SIRT2全身敲除和仅在OPC中特异敲除SIRT2的小鼠，构建局部脱髓鞘模型，结果发现小鼠的复髓鞘效率明显降低，证明OPC中的SIRT2在髓鞘修复过程中发挥着至关重要的作用。

这一发现为提高衰老OPC的分化能力指出了探索方向。采用端粒酶功能障碍早衰小鼠，研究人员纯化分离了其中的OPC，并采用代谢质谱技术进行检测，发现衰老OPC中NAD+含量显著下降。这提示，增加NAD+水平有潜力作为一种延缓髓鞘老化的策略。

β-NMN作为一种天然的NAD+前体分子，近年来因其在动物实验中显现出的多种抗衰老功能而备受关注。

在早衰小鼠和自然衰老小鼠的大脑胼胝体中，均有髓鞘老化和髓鞘修复效率降低的现象。而此次研究发现，补充β-NMN可以使SIRT2在OPC中的表达和核定位均增加，并在结构上改善髓鞘质量，延缓髓鞘老化并增强髓鞘修复。在功能上，研究团队还通过电生理检测证明，补充β-NMN可以促进早衰小鼠胼胝体复髓鞘区轴突对动作电位的传导。

接下来，研究人员在SIRT2敲除小鼠中证实SIRT2在NAD+促进髓鞘修复中发挥着必不可少的作用，并进一步解析了其分子机制：补充β-NMN促进OPC中SIRT2的重新表达及其入核。

▲该研究揭示的分子机制示意图：SIRT2入核可以使H3K18去乙酰化，进而抑制ID4的转录，促进MBP的转录，进而促进OPC的分化，***终延缓髓鞘的老化，促进老年髓鞘的损伤修复

综合这些结果，该论文表明补充β-NMN可以提高老年OPC中SIRT2的表达和入核，从而促进老年OPC的分化、延缓髓鞘老化并促进髓鞘损伤后的修复。

赵经纬教授说：“这项研究不仅揭示了小分子化合物β-NMN是延缓髓鞘衰老、促进髓鞘修复的潜在药物，而且鉴定了SIRT2是靶向少突胶质细胞谱系的特异分子靶标，为修复受损的髓鞘和延缓脑衰老提供了新思路。”

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