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在成年哺乳动物体内，造血干细胞主要存在于骨髓中，其维持、静息和增殖等行为受到骨髓微环境的调控。那么，这颗“种子”是如何在骨髓这片“土壤”扎根的呢？对于造血干细胞植入骨髓机制的研究，有助于提高造血干细胞移植效率。
近日，由德国马普研究所、华南理工大学医学院和中国科学院广州生物医药与健康研究院等单位合作完成的一项新研究发现：在造血干细胞发育过程中，动脉血管调控造血干细胞***进入胚胎期骨髓。研究成果发表在《自然》旗下的Nature Communications杂志上。
研究人员指出，对于成年动物造血干细胞和骨髓微环境的相互作用，已有较深入的研究，但胚胎期骨髓微环境如何调控造血干细胞的行为鲜为人知。因此，他们首先通过单细胞测序对成年期和胚胎期的骨髓微环境进行了对比。分析发现，造血干细胞和骨髓微环境的细胞组成和分子相互作用方面在胚胎期与成年期差异巨大。例如，成年重要的微环境Lepr+细胞在胚胎期几乎不存在，自然也不发挥微环境功能。
研究人员利用遗传操作小鼠进行分析发现，与成年期不同，胚胎期骨神经并不发挥造血干细胞微环境的作用。缺少骨神经并不显著影响骨髓中造血干/祖细胞（Hematopoietic Stem and Progenitor Cell, HSPC）的数量。
▲造血干细胞和骨髓微环境在胚胎期与成年期存在的巨大差异
实验结果揭示，骨动脉才是胚胎期关键的微环境细胞。在小鼠胚胎发育第16.5天，绝大多数造血干/祖细胞都位于动脉血管旁。此时的骨髓动脉可以释放信号分子Wnt2，动脉来源的Wnt信号影响造血干/祖细胞的扩增。
利用重组蛋白Wnt2在体外处理造血干/祖细胞，可以促进造血干/祖细胞的增殖，增强造血干/祖细胞形成体外克隆的能力。这些结果表明，胚胎期特异的微环境因子Wnt2有提高移植早期效率的作用。
▲胚胎期造血干细胞聚集于动脉血管旁
总结来说，这项工作***揭示胚胎骨神经的发育过程，并通过高通量测序揭示骨髓微环境在胚胎期与成年期的细胞类群差异和基因差异，从发育的角度为临床应用提供新的思路。
“在胚胎骨髓中的新发现提出了很多值得进一步探索的问题，例如我们前期已发表的工作表明，成年的骨神经具有直接调控造血干细胞稳态维持的重要功能，但是在胚胎期骨神经却不发挥作用，那么骨神经是如何具有这种调控功能值得研究。Lepr+血管周细胞在成年期非常重要，但是在胚胎期几乎不存在，那么Lepr+细胞是如何发育并具备微环境功能也需要进一步研究。”本项工作的共同***作者兼共同通讯作者刘阳教授表示，“这些后续研究将有助于回答一个重要问题：骨髓是如何发育成为合适的土壤，营造有利于造血干细胞种子茁壮成长的环境。”
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