结直肠癌 （大肠癌，CRC）是对初始在结肠或直肠部位的组织发展形成的癌症统称。CRC已成为世界范围内***常见的恶性肿瘤之一，每年导致约70万人死亡。

目前，根据《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，建议中低风险人群在50岁起接受结直肠癌筛查。然而，常规的检测方法，如肠镜或组织活检是侵入性的，不仅费用昂贵，过程痛苦，而且还可能存在风险。因此，让不少患者望而却步，并可能错过***佳的诊断和治疗时期。显然，迫切需要一种更好的能改善临床体验的诊断工具。

发表在 《Nature Biotechnology》 上的一项新研究中，来自以色列魏兹曼科学研究所和希伯来大学领导的国际研究团队开发了一种基于单分子的液体活检方法，只需不到1毫升血液就可以检测肠直肠癌、胰腺癌，以及更广泛的癌症和其他疾病。该方法在检测结直肠癌方面达到了92%的精确度，从而证明了对结直肠癌诊断的应用价值。

基于游离细胞DNA（cfDNA）分析的非侵入性液体活检方法提供了新一代的诊断方法。在健康个体中的cfDNA主要来源于正常死亡的血细胞。血浆中的cfDNA以核小体 （cfNucleosomes） 的形式存在，维持着组织和癌症特异性的表观遗传状态。然而，在癌症个体中，有一部分cfDNA来源于循环肿瘤DNA（ctDNA）。

目前，基于cfDNA分析的无创液体活检方法正处于高水平的发展阶段；基于ctDNA的序列分析也被证明可以揭示肿瘤特异性基因改变。然而，由于需要基因差异（突变）来区分正常和肿瘤DNA，因此这些方法都存在局限性和无法避免的缺陷。

***近开发的液体活检方法开始依赖于表观遗传学，即不涉及DNA突变的细胞基因组修饰；但这些方法同样遇到了问题，或需要患者提供过多的血液，或只寻找单一的表观遗传变化，导致不能产生足够可靠的结果。

在这项新研究中，该团队重新思考了基于表观遗传学的方法，并开发出一种名为 血浆分离核小体表观遗传学 的技术（EPINUC），该技术建立在研究人员此前开发的针对单分子进行成像方法的基础上。该方法可以仅用极少量材料就能在荧光显微镜下实现精确的表观遗传图谱。它可以用来观察核小体上的表观遗传标记。核小体是包裹在蛋白质“线轴”上的DN***段。当细胞被破坏时，核小体会像漂浮物一样脱落到血液中。因此，对血液中发现的数百万个核小体进行分析也可以检测癌症。

研究人员应用EPINUC生成由三层信息（组蛋白PTM、DNA甲基化和蛋白质生物标志物）组成的高维数据，这些数据来自33个健康个体和63个晚期结直肠癌患者的的血浆样本。他们发现，结直肠癌患者的血浆核小体明显高于健康对照组。 EPINUC可以揭示出结直肠癌患者血浆中显著的表观遗传和生物标志物改变 。这项分析涵盖了与癌症相关的六种不同的表观遗传修饰，以及多种其他癌症的指标，还包括来自死亡肿瘤的蛋白质片段。这些都是传统技术无法检测到的。

接下来，该团队将所揭示的癌症分子生物学与人工智能算法相结合，将机器学习应用到从两组个体获得的大数据集中。不仅对所有的癌症标志物进行了分析，还对它们的组合和关系进行了分析。

为了确保这项新技术不***于结直肠癌，研究人员还将健康志愿者的血液核小体与10名胰腺癌患者的进行了比较。 新技术可以以创纪录的准确率分辨出健康组和癌症患者组之间的区别，精确度达到92%。

***后，研究人员将EPINUC与直接单分子DNA测序相结合，从而揭示出结直肠癌、胰腺癌、肺癌和乳腺癌的起源组织。

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