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饮酒会通过改变骨髓造血干细胞影响免疫系统稳态

作者: 发布时间:2024-03-25 浏览次数:90
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WHO 数据显示,目前全球喝酒的人数超过 20 亿。酒精及其代谢产物会影响脏器功能,并增加心血管疾病、癌症、肝硬化和败血症的发病率。此外,大量饮酒会使人体对细菌和病毒感染的易感性增加。

美国加州大学欧文分校的 Ilhem Messaoudi 团队在 Stem Cell Reports 期刊发表了题为:Integrated single cell analysis shows chronic alcohol drinking disrupts monocyte differentiation in the bone marrow 的研究论文,该研究从「骨子里」解释了长期饮酒为何会破坏机体免疫稳态。

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该研究以恒河猴为模型。为了适应「喝酒」,在实验前 30 天,恒河猴的酒精摄入量从 0 g/kg/d 逐渐增加到 1.5 g/kg/d。随后,科研人员为恒河猴制定了「饮酒」时间表:自由获取,连续饮用含 4%(w/v)酒精的水 12 个月,后换回正常饮水 1 个月,以模拟长期酗酒后再戒酒。数据显示,恒河猴「饮酒」期间的酒精摄入量均在 4.0 g/kg/d 左右。

Ilhem Messaoudi 团队前期研究就已经发现,长期饮酒后,恒河猴外周单核细胞和组织驻留的巨噬细胞在受到多聚糖(LPS)刺激后肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌量会上升。

那么,「戒酒」一个月后,恒河猴体内的单核细胞会不会恢复到常态呢?

结果令人意外。研究人员收集了恒河猴的外周血单核细胞(PBMC),用细菌 Toll-样受体(TLR)的配体刺激后进行胞内细胞因子染色:TNF-α/IL-6 分泌型单核细胞的比例依然处于高位。

难道长期饮酒影响了动物骨髓造血祖细胞的分化?

于是研究人员将目光关注到持续「饮酒」12 个月的恒河猴的骨髓组织。有趣的是,流式细胞分析结果显示,持续「饮酒」并没有改变骨髓中经典单核细胞(CD14+CD16-)、中间型单核细胞(CD14+CD16+)、非经典单核细胞(CD14-CD16+)和巨噬细胞(CD169+)的相对比例;单细胞 RNA 测序(scRNA-seq)可根据经典分子标记将细胞分为 11 个亚群,但持续「饮酒」也没有改变经典单核细胞、中间型单核细胞和非经典单核细胞的相对丰度。

数量没变,那可能是质量出了问题。研究人员随后分析了单核细胞群的基因差异表达情况。结果显示,持续「饮酒」会使经典、中间型和非经典单核细胞的 HSPA8、CCL4L1、EGR1、MAMU-DQA1 和  SELENOP 基因的表达水平下降,IL1B、S100A9、THBS1、HIF1A 和 IFI27 基因的表达水平上升(图 1I)。

在经典单核细胞,持续「饮酒」会引起 CCR2(与单核细胞迁移出骨髓相关)、趋化作用相关基因(CSF3R、VEGFA)、伤口响应基因(CD44、FN1)、慢性炎症反应基因(S100A8、S100A9)上调表达。而共刺激因子 CD80 的高表达则提示单核细胞活性增强(图 1M)。

在非经典单核细胞,持续「饮酒」会引起防御反应相关基因(MRC1、STAT1)和干细胞分化相关基因(MEF2C、CITED2)下调表达,伤口愈合相关基因(SERPINA1、THBS1)和细胞迁移相关基因(MIF、FN1)上调表达。

以上结果均提示,持续「饮酒」会改变骨髓驻留单核细胞的转录组,对单核细胞活性和从骨髓迁出产生潜在影响。

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图 1. 持续「饮酒」会引起恒河猴骨髓驻留单核细胞转录组发生变化

随后,通过集落形成单位实验(colony-forming unit assay),研究人员证实,持续「饮酒」会使骨髓中的 CD34+祖细胞更偏向粒细胞/单核细胞谱系方向分化。scRNA-seq 结果显示,CD34+祖细胞分化形成的单核细胞更具炎性反应性,抗原递呈功能下降。用 TLR 配体体外孵育也会使上述 CD34+祖细胞分泌更高水平的 TNF-α、IL-6、IL-1β、G-CSF、CCL3 和 IL-2(图 2)。

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图 2. 持续「饮酒」促进骨髓造血祖细胞向促炎性单核细胞分化

进一步的研究表明,持续「饮酒」会使骨髓中的造血干/祖细胞(hematopoietic stem cell progenitors,HSCPs)和共同髓系祖细胞(common myeloid progenitors,CMP)比例呈中等程度升高,而多能祖细胞比例上升更加显著。

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