尽管降低低密度脂蛋白（LDL）水平一直是控制心血管风险的主要方法之一，但心脏健康往往极为复杂，仅仅降低LDL水平可能不足以解决问题。来自威斯康星医学院、哥伦比亚大学和Versiti血液研究所进行了一项新研究，探讨了名为极低密度脂蛋白（VLDL）的胆固醇在心脏健康中的作用，以及肝脏tPA和PAI-1相互作用对VLDL生成的影响。这一发现可能开辟了未来新的治疗选择。

相关研究结果刊登在Science期刊上，题为“Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes”。这项研究的通讯作者包括威斯康星医学院的郑泽博士、哥伦比亚大学的Ira Tabas博士和Versiti血液研究所的Wen Dai博士。

   自1769年François Poulletier de la Salle***从胆结石中成功分离出胆固醇以来，科学家们一直在不断研究胆固醇的分子式和形状，以及它与血管斑块积聚和心脏病之间的关系。虽然在1987年，***种他汀类药物获得FDA批准，用于治疗高胆固醇患者，降低心脏病和中风的风险，而2015年，FDA批准了前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂，为治疗仍然胆固醇水平过高的患者提供了另一种工具。
然而，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，心脏病仍然是美国人的主要死因，中风排名第五。尽管PCSK9抑制剂对患者有益，但一项临床试验显示，***风险降低仅为1.5%。因此，除了现有治疗方法外，需要更多的疗法来控制心脏疾病的风险。
人类血液中循环着多种形式的胆固醇，而通常被称为“坏胆固醇”的低密度脂蛋白（LDL）是主要由载脂蛋白B（apoB）携带的，它与脂质和蛋白形成结构良好的颗粒。这些脂质和蛋白质形成的颗粒在血液中运输胆固醇等脂质。这些富含脂质的颗粒主要包括VLDL和LDL。
然而，现有药物主要针对降低LDL水平，而与LDL同类的其他脂蛋白在治疗中并未取得明显进展。虽然大量证据表明控制LDL很重要，但它并不是心脏病的***风险因素。事实上，与LDL同属一类的其他脂蛋白在现有的治疗方法下并没有降低多少。因此，Zheng博士及其团队的研究聚焦于VLDL，这是肝脏主要生产的脂质颗粒，对了解胆固醇水平的调控具有重要意义。

肝细胞内质网胞中的tPA-PAI-1相互作用决定apoB蛋白脂化、VLDL组装和分泌。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh5207。
  该研究揭示了肝脏tPA对血液胆固醇水平的新影响，同时强调了肝脏、心脏和血管之间的关键联系。他们发现，tPA在VLDL的组装过程中起着重要作用，特别是与MTP（微粒体甘油三酯转运蛋白microsomal triglyceride transfer protein, MTP）相互作用。
此外，研究还发现，血液中的PAI-1水平与tPA活性和胆固醇水平之间存在相关性，PAI-1似乎影响了tPA与apoB蛋白的结合，较高水平的 PAI-1 会降低 tPA 与apoB蛋白结合的能力，进而影响了VLDL的生成。这些研究为未来探索新的心血管疾病治疗策略提供了重要线索。

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