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DNA是一种相对稳定的有机分子，但仍然会受到来自各种外源性压力（例如紫外线照射、电离辐射和化学暴露）以及内源性因素（例如复制错误、细胞代谢和氧化应激）的不断攻击，***终会导致单链DNA断裂（SSB）或双链DNA断裂（DSB）。因此，细胞进化出了一个复杂的生化途径系统来处理这种威胁，统称为DNA损伤应答（DNA-damage response，简称DDR），以防止有害的突变被继续传递。
“合成致死”的概念用于描述两个功能性基因同时失活导致细胞死亡的现象，随着PARP抑制剂的成功，“合成致死”领域引起大家广泛的关注。在伴有DDR某条通路缺陷的肿瘤细胞中，DNA修复将高度依赖于其他旁路途径，而若此时这些通路被药物再次抑制则会产生“合成致死”效应。利用这一效应，DDR成为抗肿瘤药物的研发靶点。 
DDR通路
DDR是生物的基本生理机制之一，这一机制旨在保护生物的基因组。2015年9月8日，DNA损伤应答发现者因此获得2015年拉斯克奖基础医学研究奖。DNA损伤应答机制重要而复杂，主要通过两种手段，即DNA损伤修复和细胞凋亡，来保护其正常的生理功能和稳定的遗传性状（图1）
图1. DNA损伤应答，图源：百度百科
DNA损伤修复有非同源末端连接（NHEJ），同源重组（HR），错配修复（MMR），核苷酸切除（NER）等，识别DNA损伤和尝试修复DNA[1]。如果修复成功，细胞恢复复制；否则，就会触发细胞程序性死亡或衰老机制。双链DNA断裂（DSB）可以通过两种主要机制进行修复：BRCA1/2介导的同源重组（HR）和典型 DNA-PKcs介导的非同源末端连接（c-NHEJ）。
HR被认为是一种准确的DSB修复途径，因为它依赖于细胞周期S/G2期细胞的姐妹染色单体作为DNA合成和DSB修复的模板。因此，HR能够修复DSB，主要在增殖细胞中。DDR过程中涉及很多激酶，如RAD51，ATM，ATR，CHK1，WEE1，PKMYT1和DNA-PK等，它们的异常与很多疾病相关，它们也是合成致死领域研究的热门靶点。
临床靶向DDR激酶治疗有ATM抑制剂，DNA-PK抑制剂，ATR抑制剂，CHK1抑制剂，WEE1和PKMYT1抑制剂等，除此之外，还有一些新兴的疗法和新的靶点选择，如POLQ抑制剂针对HR缺乏的肿瘤，USP1抑制剂针对BRCA1/2缺失的癌症，RAD51抑制剂和靶向于微卫星不稳定性癌症中的解旋酶WRN等。本文主要介绍一下DDR通路相关激酶ATR，ATM，DNA-PK，CHK1，WEE1和POLQ抑制剂。
DNA提取磁珠可以有效的从标本中提取基因组DNA、病毒DNA或游离DNA，采用化学合成的方法将四氧化三铁进行特殊的处理，使其粒径达到均一化分散，再通过特殊的材料进行官能基团（如硅羟基、羧基）的包覆。包覆官能基团后，磁珠具备了核酸吸附能力，配合核酸提取仪，可以自动化的提取DNA和RNA。
